小细胞肺癌的靶向治疗 .doc
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参见附件(34kb)。
小细胞肺癌的靶向治疗
在过去的30年中小细胞肺癌治疗进展无明显进展，98%的广泛期SCLC(ED-SCLC)仍死于本疾病。近年的生物靶向治疗有可能为提高小细胞肺癌的疗效提供更广阔的空间。目前已有多项临床试验致力于研究那些干扰小细胞肺癌生物信号传导通路的小分子物质，以期改变本疾病的进程。包括蛋白酶抑制剂(BI)硼替佐米、抗血管生成药沙利度胺、贝伐单抗和多种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。
(一) CCI-779(temsirolimus)
2005年报告，CCI-779为m-TOR(哺乳类动物的雷帕霉素目标蛋白)激酶的抑制剂，m-TOR对肿瘤细胞的信号传导、细胞功能及多种酪氨酸激酶受体下游信号传导具有核心调节作用。它也是一种营养传感器，可以控制蛋白质合成和细胞增殖，并调节多种血管生成前驱因子的产生。当CCI-779与细胞质蛋白FKBP结合后，即可抑制m-TOR，阻断细胞内信号转换途径，抑制了多种调节细胞生长周期关键蛋白的合成，使细胞周期在G1期即被阻断，从而抑制肿瘤细胞的增殖。ED-SCLC接受标准治疗后，中位生存期为9个月。87例病人在完成诱导化疗(CCI-779+CBP+VP16)后随机入CCI-779 25mg及250mg两个剂量组，均静滴30分钟，每周一次，直至病情进展，中位存活19.8个月，不同剂量组分别为16.5个月及19.8个月，PFS中位4.7个月及6.3个月～8.9个月。上述显示了CCI-779对SCLC的治疗有一定的效果，值得进一步研究。
(二) 贝伐单抗
ECOG已报告2004.6～2006.8进行的E3501的Ⅱ期临床试验，对入组可评价的39例接受一线治疗的广泛期SCLC进行了分析，治疗方案为顺铂+VP16+贝伐单抗，其中达CR 4例，PR23例，有效率69%，6个月时病人存活为33%。在试验组中没有发生>2度的咯血事件。
CALGB30306Ⅱ期临床试验于2005,3～2006,4，72例未经治疗的广泛期SCLC病例按入组标准卷入了本临床试验，试验方案为顺铂+CPT11+贝伐单抗。试验结果未发生>2度的咯血不良反应。在可评价的病例中2例达CR(3%)，42例PR(59%)RR为80%，中位生存期10.6月，PFS 7个月。
Genentech报告Ⅱ期临床试验，入组病例均为未治的局限期SCLC，方案为同步放化疗，化疗方案为CPT11+卡铂+贝伐单抗。结束化学治疗后，用贝伐单抗维持治疗至6个月。进入研究组的29例病人中，2例发生了严重不良事件，即气管食管瘘，其中一例因而死亡。第三例发生上消化道积气及出血，后死亡，但原因不明。上述3例不良事件均发生于贝伐单抗维持治疗期，而且病人均伴有持续性食道炎。
(三) VEGFR抑制剂
VEGFR通道酪氨酸激酶的多个小分子抑制剂也在SCLC病人中进行了临床试验。包括索拉非尼、AZD2171、Sunitinib和ZD6474等。
ZD6474在加拿大国家癌症研究中心(CAN-NICIL-BR20)进行的Ⅱ期临床研究，107例初治SCLC化疗或放疗结束后病人入组，其中46例为局限期，61例为广泛期，研究方案分两组，即在维持治疗时，一组服用ZD6474，另一组服安慰剂，结果两组中位PFS及总生存无统计学差异。
AZD2171(Cediranib)可抑制VEGFR-1、-2和-3的酪氨酸磷酸化激酶。
2008年Ramalingam已报告了AZD2171进行的Ⅱ期临床试验，入组者均为经铂类联合化疗后疾病进展的SCLC，13例病人方案为AZD2171，30mgQD，4周为1周期，中位治疗周期为2，主要毒性反应为疲劳、腹泻、皮疹及高血压，疗效评定无PR，8例SD，中位PFS8周。经治疗疾病有进展者，循环内皮细胞(CEC)计数增加，血浆VEGF水平增高。因此进一步建议应与化疗联合治疗。
沙利度胺在实验中已显示对SCLC具有抗血管生成及凋亡作用。2007年报告沙利度胺Ⅱ期临床试验CWRU-1502，入组者为广泛期SCLC，经标准化疗后，达到CR或PR后，然后进入沙利度胺的维持治疗。中位生存期13个月(95%C1 10～16个月)，1年存活率52%(95% C1 32.5～67.9月)。
LLCG研究于2007年报告，本Ⅲ期临床试验病人均为广泛期SCLC，随机入组，研究方案分两组，一组VP16+卡铂+沙利度胺，另一组VP16+卡铂+安慰剂。自2003年到2006年724例入组，365例随机入含沙利度胺，359例入含安慰剂组，结果总生存时间是相似，2年生存率均为13%。中位生存分别为10.2月及10.5月(P0.24)，PFS无区别。在沙利度胺组主要不良事件肺栓塞及深静脉血栓。
(四) Src酪氨酸激酶抑制剂
Src家族来自不同蛋白的非受体酪氨酸激酶的调节信号，包括肿瘤细胞表面分子、G蛋白结合受体，生长因子及粘合素分子。Src家族包括c-Src、Yes、Yrk、Fyn、Lyn、Hck、Lck、Fgr及BIKSrc家族基因多数位于血细胞 ......
小细胞肺癌的靶向治疗
在过去的30年中小细胞肺癌治疗进展无明显进展，98%的广泛期SCLC(ED-SCLC)仍死于本疾病。近年的生物靶向治疗有可能为提高小细胞肺癌的疗效提供更广阔的空间。目前已有多项临床试验致力于研究那些干扰小细胞肺癌生物信号传导通路的小分子物质，以期改变本疾病的进程。包括蛋白酶抑制剂(BI)硼替佐米、抗血管生成药沙利度胺、贝伐单抗和多种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。
(一) CCI-779(temsirolimus)
2005年报告，CCI-779为m-TOR(哺乳类动物的雷帕霉素目标蛋白)激酶的抑制剂，m-TOR对肿瘤细胞的信号传导、细胞功能及多种酪氨酸激酶受体下游信号传导具有核心调节作用。它也是一种营养传感器，可以控制蛋白质合成和细胞增殖，并调节多种血管生成前驱因子的产生。当CCI-779与细胞质蛋白FKBP结合后，即可抑制m-TOR，阻断细胞内信号转换途径，抑制了多种调节细胞生长周期关键蛋白的合成，使细胞周期在G1期即被阻断，从而抑制肿瘤细胞的增殖。ED-SCLC接受标准治疗后，中位生存期为9个月。87例病人在完成诱导化疗(CCI-779+CBP+VP16)后随机入CCI-779 25mg及250mg两个剂量组，均静滴30分钟，每周一次，直至病情进展，中位存活19.8个月，不同剂量组分别为16.5个月及19.8个月，PFS中位4.7个月及6.3个月～8.9个月。上述显示了CCI-779对SCLC的治疗有一定的效果，值得进一步研究。
(二) 贝伐单抗
ECOG已报告2004.6～2006.8进行的E3501的Ⅱ期临床试验，对入组可评价的39例接受一线治疗的广泛期SCLC进行了分析，治疗方案为顺铂+VP16+贝伐单抗，其中达CR 4例，PR23例，有效率69%，6个月时病人存活为33%。在试验组中没有发生>2度的咯血事件。
CALGB30306Ⅱ期临床试验于2005,3～2006,4，72例未经治疗的广泛期SCLC病例按入组标准卷入了本临床试验，试验方案为顺铂+CPT11+贝伐单抗。试验结果未发生>2度的咯血不良反应。在可评价的病例中2例达CR(3%)，42例PR(59%)RR为80%，中位生存期10.6月，PFS 7个月。
Genentech报告Ⅱ期临床试验，入组病例均为未治的局限期SCLC，方案为同步放化疗，化疗方案为CPT11+卡铂+贝伐单抗。结束化学治疗后，用贝伐单抗维持治疗至6个月。进入研究组的29例病人中，2例发生了严重不良事件，即气管食管瘘，其中一例因而死亡。第三例发生上消化道积气及出血，后死亡，但原因不明。上述3例不良事件均发生于贝伐单抗维持治疗期，而且病人均伴有持续性食道炎。
(三) VEGFR抑制剂
VEGFR通道酪氨酸激酶的多个小分子抑制剂也在SCLC病人中进行了临床试验。包括索拉非尼、AZD2171、Sunitinib和ZD6474等。
ZD6474在加拿大国家癌症研究中心(CAN-NICIL-BR20)进行的Ⅱ期临床研究，107例初治SCLC化疗或放疗结束后病人入组，其中46例为局限期，61例为广泛期，研究方案分两组，即在维持治疗时，一组服用ZD6474，另一组服安慰剂，结果两组中位PFS及总生存无统计学差异。
AZD2171(Cediranib)可抑制VEGFR-1、-2和-3的酪氨酸磷酸化激酶。
2008年Ramalingam已报告了AZD2171进行的Ⅱ期临床试验，入组者均为经铂类联合化疗后疾病进展的SCLC，13例病人方案为AZD2171，30mgQD，4周为1周期，中位治疗周期为2，主要毒性反应为疲劳、腹泻、皮疹及高血压，疗效评定无PR，8例SD，中位PFS8周。经治疗疾病有进展者，循环内皮细胞(CEC)计数增加，血浆VEGF水平增高。因此进一步建议应与化疗联合治疗。
沙利度胺在实验中已显示对SCLC具有抗血管生成及凋亡作用。2007年报告沙利度胺Ⅱ期临床试验CWRU-1502，入组者为广泛期SCLC，经标准化疗后，达到CR或PR后，然后进入沙利度胺的维持治疗。中位生存期13个月(95%C1 10～16个月)，1年存活率52%(95% C1 32.5～67.9月)。
LLCG研究于2007年报告，本Ⅲ期临床试验病人均为广泛期SCLC，随机入组，研究方案分两组，一组VP16+卡铂+沙利度胺，另一组VP16+卡铂+安慰剂。自2003年到2006年724例入组，365例随机入含沙利度胺，359例入含安慰剂组，结果总生存时间是相似，2年生存率均为13%。中位生存分别为10.2月及10.5月(P0.24)，PFS无区别。在沙利度胺组主要不良事件肺栓塞及深静脉血栓。
(四) Src酪氨酸激酶抑制剂
Src家族来自不同蛋白的非受体酪氨酸激酶的调节信号，包括肿瘤细胞表面分子、G蛋白结合受体，生长因子及粘合素分子。Src家族包括c-Src、Yes、Yrk、Fyn、Lyn、Hck、Lck、Fgr及BIKSrc家族基因多数位于血细胞 ......
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