头颈部癌的治疗新进展
http://www.100md.com
参见附件(55kb)。
华中科技大学同济医学院同济医院肿瘤科 胡国清 汪 锐
头颈部癌主要来源于鳞状细胞，即以头颈部鳞癌( SCCHN )居多，其治疗方法包括手术治疗、放疗和化疗等。近年来 , 有关治疗方法已经取得了长足的进展，比如选择性颈淋巴结清扫、器官功能保留治疗模式的进一步完善、放疗剂量分割模式的改变、适形放疗和调强放疗等放疗新技术的应用、特异性靶向治疗、化疗与手术或放疗结合模式的转变等。
新近，有关头颈部癌治疗有一些明显进展，本文就此进行简要综述分析。
一、诱导化疗、序贯疗法及同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌
由于头颈部鳞癌( SCCHN )在发现时常常已经达到局部晚期，尽管最近若干年在治疗上取得了显著的进步，这类患者的预后仍旧不佳。放化疗联合治疗模式已经成为局部晚期 SCCHN 的标准治疗方案，但标准放化疗的 3 年无病生存仅为 45 %。 还有约 30 %～ 40 %的患者出现局部复发， 20 %～ 30 %出现远处转移。
通过诱导化疗进行治疗的理论主要是基于这样的期望，即化疗对未经治疗而血管丰富的肿瘤效果较好，可以通过积极的系统化疗来能根除微小转移灶。一项 Meta 分析证实，接受铂类和 5-Fu 诱导化疗的患者，其 5 年生存率比接受标准治疗的患者有显著提高，而且从分析中可以看出其他诱导方法并没有产生明显的获益(表 1 )。从最近的 II 期和 III 期临床试验中得到的数据均显示出以顺铂( PDD )和 5-Fu 为基础的诱导化疗的有效性。四项有关 PDD 和 5-Fu 的随机试验显示，诱导化疗能提高器官保护效果，减少远处转移，并能明显提高患者生存率。据报道， PDD 和 5-Fu 的有效率平均为 60 %～ 80 %，完全缓解率 20 %～ 30 %。
在 91-11 试验合作组中已开始进行一项新的研究，此试验将诱导化疗后接受照射与以 PDD 为基础的同步放化疗治疗和单纯放疗进行对照 [1] 。 Forastiere 报道： PDD 为基础的放化疗与单纯放疗相比，前者局部病灶控制和喉功能的保留都优于后者，但其生存率没有明显的差异；诱导化疗的结果与放疗相比没有明显优势，其结果不如同步放化疗。参与试验的患者绝大多数为中期。因此，对处于中期的患者，与单纯放疗或诱导化疗后进行放疗比较，同步放化疗是一种更为有效并具有喉部保护作用的治疗方案。而诱导化疗对晚期不可切除的肿瘤似乎更有效。最新的一项 Meta 分析明确的支持这一观点，即 PDD 联合 5 - Fu 诱导化疗能提高其生存率。共收集 15 项联合铂类和 5-Fu 诱导化疗的试验分析后证实，与对照组相比，受试者明显获益，其 5 年生存率提高了 5 %( P <0.01 )。这种从诱导化疗中获益仅仅是从使用了铂类和 5-Fu 为基础的化疗患者中所观察到。在过去的几项临床研究中，常用卡铂 (Cab) 来替代 PDD ，因为 Cab 的毒副作用较小且易于给药，然而随机试验发现，在铂类加 5-Fu 方案中， PDD 疗效优于 Cab 。
表 1 化疗对晚期 SCCHN5 年生存率的影响： Meta 分析结果
试验分类 试验数 病例数 差异( % ) P 所有试验 65 10850 +4 <0.0001 辅助化疗 8 1854 +1 0.74 诱导化疗 31 5269 +2 0.10 PDD /5-Fu 15 2487 +5 0.01 其他化疗 16 2782 0 0.91 同步放化疗 26 3727 +8 <0.0001 紫杉类药物显示出在治疗复发病例时具有优势。目前已有 III 期试验结果报道：紫杉类联合 PDD 加 5-Fu 的方案要优于 PDD 加 5-Fu 方案。 Hitt [2] 等报道了一项按病灶可否切除把患者分为两组的试验：先行紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 方案化疗，随后进行以 PDD 为基础的同步放化疗，其有效率和生存率均有提高。与预期的情况相反，紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 的方案其毒性比 PDD 加 5-Fu 方案反而低。另一项由 Vermorken [3] 等所报道的 III 期试验，对病灶不可切除的患者，使用 TPF 方案或是 PDD 加 5-Fu 方案，随后进行放射治疗，发现 TPF 方案明显优于 PDD 加 5-Fu 方案，并且其毒性较后者低。 Remenar 等在今年的 ASCO 会议中口头报道了一项 III 期随机临床试验也得出了同样的结论。
结合诱导化疗、同步放化疗和手术作为一种序贯治疗方法具有很强的生物理论基础。在诱导化疗结束后的一段时间可能是相当关键的时期，这一时期肿瘤细胞在原位点和局部的增殖非常迅速。这一观点与理论上的 Gompertzin 运动学肿瘤生长模式一致，即当肿瘤的体积很小时，其生长比率是最快的。这个模型提出预测，在前后间隔时间较短时，使用没有相互拮抗作用的治疗方式(例如在诱导化疗后进行同步放化疗)能提高肿瘤的局部控制。
几项序贯疗法的方案已经有报道或者正在进行 II 期和 III 期临床试验之中。宾夕法尼亚大学的一项 II 期试验中，采用序贯方案即两个周期的大剂量的 CP ( Cab +紫杉醇)方案后进行每周一次紫杉醇为基础的同步放化疗。芝加哥大学的一项试验则是在共六次每周 CP 方案高强度化疗后进行同步放化疗，其药物包括紫杉醇、羟基脲 ( Hu ) 和 5-Fu ，放疗方式是一天两次。中位时间 28 个月的随访发现， 3 年总生存率为 70 %。因此，序贯疗法对全身状况尚佳的局部晚期 SCCHN 患者而言，应是一种合理有效的治疗选择。
二、基因疗法
SCCHN 发生于同源的变异细胞，这些细胞的原癌基因和抑癌基因都经历了特异的遗传变异。一些关键基因及下游事件导致了头颈部癌症的进展。删除和 / 或启动甲基化导致了在 9p21 上 p16 基因(一种在调节细胞周期中起重要作用的周期素依赖性蛋白激酶抑制剂)的失活，这种早期的失活与培养中的角质化细胞常常失去 p16 功能并因此逃离衰老是一致的。超过一半的 SCCHN 存在 17p13 上的 p53 基因的变异，由于突变所致 P53 功能的丧失，导致了异常细胞的损伤反应和原位病变发展至浸润性病灶。
(一) P53 及其家族成员
头颈部癌的治疗普遍是通过使 DNA 损伤的放疗 / 化疗来完成的。在细胞水平，携带突变型 p53 细胞的平均药物剂量(指抑制 50 %细胞生长)要比携带野生型 p53 的高 [4] 。在至少两个大样本研究中，对于携带野生型 p53 的肿瘤病人，基于铂类的化疗局部反应比突变型 p53 高(达到 4 倍) , 放疗为主或辅助放疗后的局部复发的危险性比突变型低(约 2 倍)。因此，对于携带野生型 p53 的病人，放化疗的局部控制率一般来说会更高，但仅仅只有极少部分能明显提高生存率。
p63 和 p73 于近几年被发现。这些新成员产生的多种蛋白同种型能预测复合物转录活性。 p63 能够通过一种唯一的顺式作用元件调控下游目的基因的特定区域。 HSP-70( 一种被认为在细胞死亡和转化中起关键作用的应激反应蛋白 ) 是 △N p63α ( p63 编码的一类转录产物：截短 p63 之一)的一个重要靶点 ......
华中科技大学同济医学院同济医院肿瘤科 胡国清 汪 锐
头颈部癌主要来源于鳞状细胞，即以头颈部鳞癌( SCCHN )居多，其治疗方法包括手术治疗、放疗和化疗等。近年来 , 有关治疗方法已经取得了长足的进展，比如选择性颈淋巴结清扫、器官功能保留治疗模式的进一步完善、放疗剂量分割模式的改变、适形放疗和调强放疗等放疗新技术的应用、特异性靶向治疗、化疗与手术或放疗结合模式的转变等。
新近，有关头颈部癌治疗有一些明显进展，本文就此进行简要综述分析。
一、诱导化疗、序贯疗法及同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌
由于头颈部鳞癌( SCCHN )在发现时常常已经达到局部晚期，尽管最近若干年在治疗上取得了显著的进步，这类患者的预后仍旧不佳。放化疗联合治疗模式已经成为局部晚期 SCCHN 的标准治疗方案，但标准放化疗的 3 年无病生存仅为 45 %。 还有约 30 %～ 40 %的患者出现局部复发， 20 %～ 30 %出现远处转移。
通过诱导化疗进行治疗的理论主要是基于这样的期望，即化疗对未经治疗而血管丰富的肿瘤效果较好，可以通过积极的系统化疗来能根除微小转移灶。一项 Meta 分析证实，接受铂类和 5-Fu 诱导化疗的患者，其 5 年生存率比接受标准治疗的患者有显著提高，而且从分析中可以看出其他诱导方法并没有产生明显的获益(表 1 )。从最近的 II 期和 III 期临床试验中得到的数据均显示出以顺铂( PDD )和 5-Fu 为基础的诱导化疗的有效性。四项有关 PDD 和 5-Fu 的随机试验显示，诱导化疗能提高器官保护效果，减少远处转移，并能明显提高患者生存率。据报道， PDD 和 5-Fu 的有效率平均为 60 %～ 80 %，完全缓解率 20 %～ 30 %。
在 91-11 试验合作组中已开始进行一项新的研究，此试验将诱导化疗后接受照射与以 PDD 为基础的同步放化疗治疗和单纯放疗进行对照 [1] 。 Forastiere 报道： PDD 为基础的放化疗与单纯放疗相比，前者局部病灶控制和喉功能的保留都优于后者，但其生存率没有明显的差异；诱导化疗的结果与放疗相比没有明显优势，其结果不如同步放化疗。参与试验的患者绝大多数为中期。因此，对处于中期的患者，与单纯放疗或诱导化疗后进行放疗比较，同步放化疗是一种更为有效并具有喉部保护作用的治疗方案。而诱导化疗对晚期不可切除的肿瘤似乎更有效。最新的一项 Meta 分析明确的支持这一观点，即 PDD 联合 5 - Fu 诱导化疗能提高其生存率。共收集 15 项联合铂类和 5-Fu 诱导化疗的试验分析后证实，与对照组相比，受试者明显获益，其 5 年生存率提高了 5 %( P <0.01 )。这种从诱导化疗中获益仅仅是从使用了铂类和 5-Fu 为基础的化疗患者中所观察到。在过去的几项临床研究中，常用卡铂 (Cab) 来替代 PDD ，因为 Cab 的毒副作用较小且易于给药，然而随机试验发现，在铂类加 5-Fu 方案中， PDD 疗效优于 Cab 。
表 1 化疗对晚期 SCCHN5 年生存率的影响： Meta 分析结果
试验分类 试验数 病例数 差异( % ) P 所有试验 65 10850 +4 <0.0001 辅助化疗 8 1854 +1 0.74 诱导化疗 31 5269 +2 0.10 PDD /5-Fu 15 2487 +5 0.01 其他化疗 16 2782 0 0.91 同步放化疗 26 3727 +8 <0.0001 紫杉类药物显示出在治疗复发病例时具有优势。目前已有 III 期试验结果报道：紫杉类联合 PDD 加 5-Fu 的方案要优于 PDD 加 5-Fu 方案。 Hitt [2] 等报道了一项按病灶可否切除把患者分为两组的试验：先行紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 方案化疗，随后进行以 PDD 为基础的同步放化疗，其有效率和生存率均有提高。与预期的情况相反，紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 的方案其毒性比 PDD 加 5-Fu 方案反而低。另一项由 Vermorken [3] 等所报道的 III 期试验，对病灶不可切除的患者，使用 TPF 方案或是 PDD 加 5-Fu 方案，随后进行放射治疗，发现 TPF 方案明显优于 PDD 加 5-Fu 方案，并且其毒性较后者低。 Remenar 等在今年的 ASCO 会议中口头报道了一项 III 期随机临床试验也得出了同样的结论。
结合诱导化疗、同步放化疗和手术作为一种序贯治疗方法具有很强的生物理论基础。在诱导化疗结束后的一段时间可能是相当关键的时期，这一时期肿瘤细胞在原位点和局部的增殖非常迅速。这一观点与理论上的 Gompertzin 运动学肿瘤生长模式一致，即当肿瘤的体积很小时，其生长比率是最快的。这个模型提出预测，在前后间隔时间较短时，使用没有相互拮抗作用的治疗方式(例如在诱导化疗后进行同步放化疗)能提高肿瘤的局部控制。
几项序贯疗法的方案已经有报道或者正在进行 II 期和 III 期临床试验之中。宾夕法尼亚大学的一项 II 期试验中，采用序贯方案即两个周期的大剂量的 CP ( Cab +紫杉醇)方案后进行每周一次紫杉醇为基础的同步放化疗。芝加哥大学的一项试验则是在共六次每周 CP 方案高强度化疗后进行同步放化疗，其药物包括紫杉醇、羟基脲 ( Hu ) 和 5-Fu ，放疗方式是一天两次。中位时间 28 个月的随访发现， 3 年总生存率为 70 %。因此，序贯疗法对全身状况尚佳的局部晚期 SCCHN 患者而言，应是一种合理有效的治疗选择。
二、基因疗法
SCCHN 发生于同源的变异细胞，这些细胞的原癌基因和抑癌基因都经历了特异的遗传变异。一些关键基因及下游事件导致了头颈部癌症的进展。删除和 / 或启动甲基化导致了在 9p21 上 p16 基因(一种在调节细胞周期中起重要作用的周期素依赖性蛋白激酶抑制剂)的失活，这种早期的失活与培养中的角质化细胞常常失去 p16 功能并因此逃离衰老是一致的。超过一半的 SCCHN 存在 17p13 上的 p53 基因的变异，由于突变所致 P53 功能的丧失，导致了异常细胞的损伤反应和原位病变发展至浸润性病灶。
(一) P53 及其家族成员
头颈部癌的治疗普遍是通过使 DNA 损伤的放疗 / 化疗来完成的。在细胞水平，携带突变型 p53 细胞的平均药物剂量(指抑制 50 %细胞生长)要比携带野生型 p53 的高 [4] 。在至少两个大样本研究中，对于携带野生型 p53 的肿瘤病人，基于铂类的化疗局部反应比突变型 p53 高(达到 4 倍) , 放疗为主或辅助放疗后的局部复发的危险性比突变型低(约 2 倍)。因此，对于携带野生型 p53 的病人，放化疗的局部控制率一般来说会更高，但仅仅只有极少部分能明显提高生存率。
p63 和 p73 于近几年被发现。这些新成员产生的多种蛋白同种型能预测复合物转录活性。 p63 能够通过一种唯一的顺式作用元件调控下游目的基因的特定区域。 HSP-70( 一种被认为在细胞死亡和转化中起关键作用的应激反应蛋白 ) 是 △N p63α ( p63 编码的一类转录产物：截短 p63 之一)的一个重要靶点 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(55kb)。