论 著

    Is ti tuto Na ziona le

    Tumori , 20133

    Mi la no, Italy

    Gianni Bonadonna

    consul ta nt ,Depa rtment of

    Medical Oncology

    Angela Mol iterni

    senior staff, Divis ion

    of Medical Oncology A

    Mi lvia Zambe tt i,senior staff, Division

    of Medical Oncology A

    Ma ria Grazia

    Da idone ,director ,Determina nt of

    P rognosis and

    Trea tment Response

    Uni t

    Silvana P ilott i ,director , Division of

    P athology C

    Luca Gia nni ,director ,Division of Medical

    Oncology A

    Pinuccia Valagus sa,hea d, Operat ions

    Office, Depa rtment of

    Medical Oncology

    Correspondence to:

    G Bonadonna gianni .

    bonadonna@

    ist itutotumori . mi . i t

    Papers

    可手术乳腺癌 CMF 辅助化疗随机研究的 30 年随访: 队列研究

    30 years’follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable

    breast cancer: cohort study

    Gia nni Bonadonna , Angela Moliterni, Milvia Zambetti, Ma ria Grazia Daidone, Silvana Pilotti ,Luca Gia nni and Pinuccia Va lagussa

    摘要

    目的 根据 1973 年 6 月至 1980 年 12 月期

    间的 3 项连续随机试验和 1 项观察研究,评价有

    复发风险的可手术乳腺癌患者使用环磷酰胺、 甲

    氨蝶呤和氟尿嘧啶( CMF) 辅助治疗的长期有

    效性。

    设计 队列研究。

    地点 意大利米兰国家肿瘤研究所。

    主要结局指标 无复发生存和总生存, 采用

    单变量和多变量分析。

    结果 在首项研究随访平均 28. 5 年后,发现

    辅助 CMF 能显著降低复发的相对危险度( 危险

    比为 0. 71, 95% 可信区间0. 56 ～ 0. 91, P = 0. 005 )

    并减少死亡( 0. 79, 0. 63 ～ 0. 98, P = 0. 04 ) 。12 个

    周期的 CMF 似乎并不优于 6 个周期的相对短期

    治疗。在淋巴结和雌激素受体阴性的研究中, 平

    均随访20 年后, 静脉使用 CMF 能显著降低疾病

    复发的相对危险度( 0. 65, 0. 47 ～0. 90, P =

    0. 009) 以及死亡的相对危险度( 0. 65, 0. 47 ～

    0. 92, P = 0. 01) 。

    结论 如应用适当, CMF 方案能使具有远处

    复发风险的患者获益,没有证据显示它对任何研

    究亚组有不良影响。

    前言

    1975 年我们首次报道了环磷酰胺、 甲氨蝶呤

    和氟尿嘧啶( CMF 方案) 用作淋巴结阳性乳腺癌

    辅助治疗的疗效1。对乳腺癌化疗的 1 项全球性

    综述已经明确, 当治疗的长期获益平衡其风险

    后, 辅助化疗对许多患者可以是有价值的2。近年

    来就辅助 CMF 对特定患者群体的真正有效性产

    生了疑问3, 4。我们报道了一系列连续性临床试

    验中 CMF 辅助治疗后随访30 年的结果。

    方法

    这些随机试验的研究设计已有报道( 见 bmj.

    com)

    1, 5-7

    ,概括如表1。研究群体由收入意大利米

    兰国家肿瘤研究所的患者组成。所有已行手术

    治疗的单侧乳腺癌患者( 根治性乳腺切除或保乳

    术加上腋窝清扫) , 如果术前病理检查显示至少1

    个腋窝淋巴结受侵( 前 3 项研究) 或腋窝淋巴结

    阴性和雌激素受体阴性( 第 4 项研究) 都可以纳

    入研究。

    局部晚期或转移性乳腺癌、 既往癌症病史、合并严重的非恶性全身疾病为排除标准。

    除了第 4 项研究, 激素受体检测不是必需

    的, 而是回顾性的。

    辅助治疗

    在淋巴结阳性乳腺癌患者中, CMF 治疗包括

    环磷酰胺( 100 mg/m2

    , 口服, 第 1 ～14 天) 、 甲氨

    蝶呤( 40 mg/m2

    , 静脉给药, 第 1 和第 8 天) 和氟

    尿嘧啶( 600 mg /m2

    , 静脉给药, 第 1 和第 8 天) ,每 4 周重复一次, 治疗 6 或 12 个周期1。对于 60

    岁以上的患者甲氨蝶呤减量至 30 mg/m2

    , 氟尿嘧

    啶减至 400 mg /m2。

    在第4 项研究中, 于第1 天静脉用环磷酰胺

    ( 600 mg/m2) , 甲氨蝶呤( 40 mg/m2) 和氟尿嘧啶

    ( 600 mg/m2) , 每 3 周重复一次, 共 12 个周期。

    老年患者不减量7。

    所有研究都在手术后 2 ～4 周开始 CMF 治

    疗。除保乳术患者接受乳腺放疗外, 不允许有其

    他任何辅助治疗, 尤其是内分泌治疗。 对按照分

    9 3 1 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊论著

    表 1 米兰国家肿瘤研究所开展的 CMF 研究

    入组时间 研究设计 入组患者 干预措施 患者数量

    1973 D . 6 - 1975 . 9 随机对照试验 淋巴结阳性, 绝经前和绝经后 手术比 12 周期的 CMF 179 比 207 ì

    1975 D . 9 - 1978 . 5 随机对照试验 淋巴结阳性, 绝经前 12 周期 CMF 比 6 周期 CMF 160 比 164 ì

    1978 D . 5 - 1980 . 10 观察研究 淋巴结阳性, 绝经前 12 周期 CMF 220 ú

    1980 D . 12 - 1985. 10 随机对照试验 淋巴结阴性和雌激素受体阴性, 绝

    经前和绝经后 手术比 12 周期静脉用 CMF 45 比 45

    附图 第一个随机 CMF 研究平均观察 28 . 5 年后的治疗结果。左图: 单纯手术后

    ( 179 例患者) 比 CMF ( 207 例患者) 的无复发 生存。单变 量分析: 危险 比 0. 71

    ( 95% 可信区间 0 . 56 ～0. 91; P = 0. 005 ) 。右图:单纯手术后( 179 例患者) 比 CMF

    ( 207 例患者) 的总生存。单变量分析: 危险比 0. 79( 0. 63 ～0. 98; P = 0. 04 )

    配接受辅助化疗的女性, 乳腺放疗必须在手术后 6 ～ 8 周内

    开始并且与 CMF 同时进行。

    研究变量

    基线研究的细节和随访程序在其他文献中已有报道

    ( 参见 bmj. com)

    1, 5-7 ......