华法林抗凝治疗.ppt
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华法林抗凝治疗
华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。
作用机制
* 华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。
* KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。
* 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。
药代动力学
* 华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。
* 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。
* 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。
* 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。
影响药效的因素
遗传因素
* 编码细胞色素P450的基因突变
* 肝脏酶遗传多态性?a?a与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。
影响药效的因素
药物的相互影响(一)
* 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。
* 催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。
* 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。
影响药效的因素
药物的相互影响(二)
* 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除(S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要)。
* 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。
* 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。
* 有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。
影响药效的因素
药物的相互影响(三)
* 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。
* 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。
* 食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效的因素
饮食
* 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
* 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
影响药效的因素
疾病状态
* 肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少，华法林作用加强。
* 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。
* 腹泻、呕吐可影响药物吸收 。
抗凝强度监测
1、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ)的减少，但不够精确。
2、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为
INR=(PT/平均正常PT)ISI
(ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性)
INR监测存在的一些问题
* INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。
* 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(Local ISI)，以进一步减少误差。
* INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性( INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出)。
剂量与监测 (一)
* 华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天3mg，INR达标后给予维持量。
* 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。
* 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。
* 如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。
* 通常不需要使用负荷剂量的华法林。
剂量与监测 (二)
* 华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。
* 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。
* 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。
监测与管理
* 建立规范化、专业化的血栓防治门诊。
* 教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药(忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药)；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。
* 定期举办血栓防治讲座。
INR异常升高处理(一)
* INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。
* 以下三种方法可降低INR：
⑴停用华法林治疗
⑵使用维生素K1
⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物
目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验 ......
华法林抗凝治疗
华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。
作用机制
* 华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。
* KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。
* 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。
药代动力学
* 华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。
* 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。
* 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。
* 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。
影响药效的因素
遗传因素
* 编码细胞色素P450的基因突变
* 肝脏酶遗传多态性?a?a与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。
影响药效的因素
药物的相互影响(一)
* 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。
* 催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。
* 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。
影响药效的因素
药物的相互影响(二)
* 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除(S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要)。
* 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。
* 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。
* 有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。
影响药效的因素
药物的相互影响(三)
* 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。
* 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。
* 食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效的因素
饮食
* 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
* 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
影响药效的因素
疾病状态
* 肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少，华法林作用加强。
* 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。
* 腹泻、呕吐可影响药物吸收 。
抗凝强度监测
1、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ)的减少，但不够精确。
2、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为
INR=(PT/平均正常PT)ISI
(ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性)
INR监测存在的一些问题
* INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。
* 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(Local ISI)，以进一步减少误差。
* INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性( INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出)。
剂量与监测 (一)
* 华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天3mg，INR达标后给予维持量。
* 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。
* 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。
* 如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。
* 通常不需要使用负荷剂量的华法林。
剂量与监测 (二)
* 华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。
* 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。
* 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。
监测与管理
* 建立规范化、专业化的血栓防治门诊。
* 教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药(忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药)；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。
* 定期举办血栓防治讲座。
INR异常升高处理(一)
* INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。
* 以下三种方法可降低INR：
⑴停用华法林治疗
⑵使用维生素K1
⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物
目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验 ......
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