脓毒症和多器官功能障碍综合征治疗进展与展望 .doc
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脓毒症和多器官功能障碍综合征治疗进展与展望
根据2001年12月美国华盛顿"国际脓毒症定义会议"的观点：脓毒症(Sepsis)是感染引起的全身炎症反应，当其合并(单一)器官功能障碍时称严重脓毒症(Severe sepsis)；多器官功能障碍综合症(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是各种感染或非感染因素如(创伤、休克、胰腺炎等)损害机体发病24小时后同时或序贯发生两个或两个以上器官或系统功能障碍以至衰竭的临床综合征。脓毒症及MODS病情凶险，病死率高。国内外报道，脓毒症的病死率为30～50%，而MODS患者病死率高达56～77.8%。据2001年美国医学会报道，美国每年有75万例脓毒症患者，发病率高于乳腺癌和充血性心力衰竭；其中21万以上死于与脓毒症相关的器官功能障碍，超过了急性心肌梗死的病死率，治疗费用高达$22000/例以上。我国目前尚缺乏详细的统计资料，据此推算，每年约有300万例患者发生脓毒症，1/3死于MODS。因此，脓毒症和MODS已经不仅是危重症，而且是多发的普通病症，对人类健康和经济发展造成巨大的损害。这也说明了解决脓毒症和MODS问题的紧迫性，并将激励脓毒症和MODS研究以更快速度和更大规模进行。
下面就近年来脓毒症和MODS的临床治疗等方面的若干进展作简要的回顾、评价及展望，仅供参考：
目前在脓毒症和MODS治疗方面，虽然国内外无统一的方案，总体病死率仍然距高不下，但随着对脓毒症和MODS机理认识的深化，近年来在治疗方面提出了一些新的方法及策略，并已证明有一些治疗方法确能降低脓毒症病死率。而以往看似有效的治疗方法，一些已经多中心大样本的临床验证无效，另一些还有待多中心大样本临床验证，原有的一些曾被否定或不被重视的治疗方法正在被重新评价。已证明对改善脓毒症病死率无效的治疗方法或药物主要有：大剂量短疗程皮质激素、血小板活化因子抗体或接抗剂、抗脂多糖(LPS)抗体、IT-1受体拮抗剂、可溶性TNF受体、前列腺素抑制剂、NO合成酶抑制剂、后期目标性治疗、生长激素。已被证明有效或正在进行临床多中心研究的治疗方法和药物：重组人类活化蛋白C、早期目标性治疗、控制血糖、中小剂量的皮质激素，高容量血滤、适时使用抗生素、小潮气量保护性通气、训练有素的ICU医护人员、中医中药、合理给予基础镇静剂等。
1.早期抗凝治疗和活化蛋白C炎性介质可以抑制抗凝物质并激活外源性凝血系统，使脓毒症早期即处在高凝状态而发生纤维蛋白沉积乃至DIC。因此，目前已将抗凝作为脓毒症的常规治疗。在抗凝方面，主要使用低分子肝素，作为预防用药40-80mg/d是安全的，更大剂量的用药应放在DIC治疗上。已证明抗凝血酶Ⅲ和血浆素原活化抑制因子-1治疗，不能改善脓毒症的预后。2001年完成的重组人类活化蛋白C(Recombinant Human Activated Protein C)的多中心研究是脓毒症治疗上令人鼓舞的进展。这项研究在11个国家、164个医疗中心同时进行。原计划收集2280个病例，但在完成了1690个病例后即由于明确的结论而提前结束。研究显示，以重组人类活化蛋白C 24μg/kg/h连续输入96小时能使脓毒症病人的28天死亡率由对照组的30.8%降至24.7%。
2.早期目标性治疗
早期目标性治疗是指通过积极的液体复苏、血管活性药、输血、增加氧供等治疗，使患者在短时间内达到高混合静脉血氧饱和度、高pH、低血乳酸浓度及碱剩余的治疗目标。国外研究结果显示，实施早期目标性治疗患者与接受常规治疗的患者相比，达到混合静脉血氧饱和度和pH升高、血乳酸浓度及碱剩余降低目标后，脓毒症患者的病死率从46.5%降低到30.5% (P<0.009)。
在血管活性药物使用方面，临床上一度几乎停用的去甲肾上腺素近年获得新的评价。与常用的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等升压药物相比，去甲肾上腺素现被认为是最可靠的升压剂，对增加肾灌注和尿量、降低血肌酐、提高肌酐清除率等均有明显促进作用。如果与低剂量多巴酚丁胺(3-5μmg/kg/min)合用，还能增加胃肠粘膜血流灌注、提高pHi和组织氧耗。因此，去甲肾上腺素已再度成为治疗脓毒症休克首选和常规用药。近年一些学者还对血管加压素进行了观察，结果显示，在对大剂量去甲肾上腺素失去反应的高动力型脓毒性休克，可持续泵入小剂量血管加压素(0.04μ/min)治疗或用更小剂量辅助去甲肾上腺素治疗，两者均能成功提升血压。
3.控制血糖Van den Berghe等证明采用胰岛素加强治疗能显著改善脓毒症和MODS患者的预后。研究将感染患者分为两组：加强治疗组将血糖水平控制在80-110mg/dl(4.4-6.1mmol/L)，常规治疗组将血糖水平控制在180-200mg/ dl(10.0-11.1mmol/L)，结果显示，加强治疗组脓毒症发病率比常规治疗组降低46%，病死率从常规治疗组的29.5%降低至12.5%，并显著降低了发生MODS患者的死亡率，而且上述治疗作用与患者接受治疗前是否有糖尿病史无关。虽然胰岛素加强治疗降低脓毒症和MODS的死亡率的机制尚不十分清楚，但在感染及脓毒症治疗过程中，将血糖水平控制在80-110mg/dl(4.4-6.1mmol/L)对于改善脓毒症和MODS患者的预后有重要的意义。
4.皮质激素治疗用肾上腺皮质激素治疗脓毒症早有尝试，通常的用法是大剂量的短程治疗。尽管许多研究报告均持否定意见，但由于临床上相当多的脓毒症病例存在肾上腺皮质功能不全，使用肾上腺皮质激素可以减少脓毒性休克对升压药物依赖，大剂量使用皮质激素治疗脓毒症临床依然较常见。近年来，越来越多的证据表明，持续、小剂量的皮质激素对脓毒症病人是有益的。2001年法国学者在19个医学中心，完成了一项229例脓毒症和脓毒性休克伴有肾上腺皮质功能不全的病人用皮质激素治疗的Ⅲ期临床研究，结果显示，持续使用低剂量皮质激素治疗使死亡率较对照组降低近1/3。最近的临床研究显示，皮质激素治疗时应根据脓毒症患者的病情轻重和病程早晚决定治疗方案。晚期用小量，持续23-29天有效。患者肾上腺皮质功能状态对疗效至关重要。皮质激素治疗不仅对肾上腺皮质功能不全病人有益，而且对肾上腺皮质功能正常的病人也有效，其原因可能与脓毒症病人存在皮质激素反馈调节障碍有关。对于肾上腺皮质功能反应很差的脓毒症患者(可能与体内皮质激素受体活性降低有关)，体内高水平的皮质激素能抑制免疫功能、加重感染及并发症，使死亡率增加。
5.小潮气量保护性通气急性呼吸窘迫综合征(ARDS)既是MODS功能障碍的脏器之一，也是MODS死亡的主要原因之一。据国外流行病学资料，ARDS的发病率约在15例/10万人/年，病死率在90年代仍达40-60%。因此，进一步提高ARDS的治疗水平是降低MODS病死率的关键。目前治疗ARDS的主要手段是机械通气。尽管采用大通气量还是采用小潮气量通气由于各有利弊，一直存在争论，但经NIH多个大样本多中心的临床研究结果，6ml/kg的小潮气量机械通气优于大潮气量通气，并能显著降低ARDS病人28天病死率。但小潮气量机械通气可能会导致肺泡萎陷，降低患者的氧合。故一些学者提出在实施小潮气量机械通气的过程中，辅以肺复张法(recruitment maneuver, RM)，即间断给予高于常规通气平均气道压的压力，并持续一定时间，以达到使萎陷肺泡复张，防止小潮气量通气引起的继发性肺不张，达到改善氧合、提高肺顺应性和减少呼吸机相关性肺损伤的目的。目前关于RM在ARDS应用方面的研究已取得了一定的结果，但样本量均较小，缺少一致认同的操作规程以及判断RM疗效的标准，因此，还需进行大样本多中心随机对照研究，观察在小潮气量通气的基础上实施RM对ARDS的疗效及预后的影响，为寻找一种治疗含有ARDS的MODS的优化方案提供依据。
6.连续肾替代治疗及高容量血液净化目前连续肾替代治疗(CRRT)以其较稳定的血流动力学和处理氮质血症、水负荷等方面的优势已经在血液净化领域占据主要地位。除了治疗肾衰病人外，对于危重病人来说，持续稳定地清除体内毒素和细胞因子显然是有利的，但常规血滤置换液剂量即35 mL h-1 kg-1，45 mL h-1 kg-1，的超滤量仅对单纯肾功能不全的病人起到脱水、改善氮质血症的作用，而对于炎症因子的清除却与常规治疗方法无明显统计学差异，所以有学者将这种剂量的血滤称之为"肾性血滤量"。自90年代以来，个别报道显示，>80mL h-1 kg-1的超滤量能改善脓毒症休克病人血流动力学紊乱，故有学者称此超滤量为"脓毒症血滤量"，2002年有报道>120mL h-1 kg-1的超滤量可以改善MODS患者的预后，这一研究成果是十分令人鼓舞的。但因为缺乏大量病例及严格的试验设计和对照组，试验缺乏说服力。从临床实践角度讲，>120mL h-1 kg-1很难得以实施，而且需要更严密的监控措施。使用CRRT技术清除炎性介质治疗脓毒症的研究工作已进行多年，但疗效并不理想。高流量CRRT的要求是使滤液有达到6L/h以上的能力，每天滤液高达80-90L，并采用大面积的滤过膜(1.6m2)。这种治疗目前还继续处在研究阶段，许多问题尚待回答。例如，究竟多高的流量、多少滤液和多大的滤膜孔径是最适宜的？滤膜更换的频率是多少(据称，滤膜对大分子介质吸收在15分钟内便达到饱和)？是否需要与血浆过滤/吸附联合使用？等等。高容量血滤治疗MODS的临床多中心研究目前国内外正在进行，目的是获得足够的证据证明CRRT.确实能够降低脓毒病人死亡率。
7.改善胃肠缺血和功能障碍胃肠道是SIRS、MODS的启动器官，也是SIRS、MODS时最易受损的靶器官，在MODS的发生中，胃肠功能障碍的发生率占58.2%。鉴于胃肠道在MODS发病与治疗中的重要性，目前国内外都在进行MODS时胃肠功能障碍治疗的多中心临床研究。目前针对MODS时胃肠功能障碍的治疗原则主要是纠正隐匿性休克，改善胃肠缺血；早期肠道营养，恢复胃肠动力；保护胃肠粘膜防治微生态紊乱等。其中国内学者研究的促动颗粒剂和大黄等中药经动物与临床研究验证，在恢复胃肠动力、保护胃肠粘膜及防治微生态紊乱等方面显示了良好的治疗效果。而拟胆碱药卡巴胆碱(carbachol)除了能促进胃肠动力外，还能改善肠道缺血和抑制肠黏膜的炎症反应，对于治疗严重创伤和脓毒症引起的肠道功能障碍具有良好的前景。
8.中医中药中医中药是祖国医学的宝库，也是中国MODS研究的一大特色。近年来国内外有关中医中药防治MODS的研究方兴未艾。并寄希望在这方面有所突破。目前当务之急是进行前瞻性、多中心、大样本的临床研究和验证，筛选出切实有效的防治脓毒症和MODS中药方剂或针剂，并在此基础上制订中西医结合防治脓毒症和MODS的综合方案。
9.免疫调理自20世纪90年代初开始，根据对脓毒症和MODS发病机制"炎症反应失控"的认识，国内外投入巨大热情以及人力和财力进行了大规模的拮抗细胞因子和炎症介质治疗。遗憾的是在实施长达10年之久，耗资近10亿美元，多达200余项抗炎的临床和实验研究后，并没有在临床获得预期的效果。目前认为，脓毒症和MODS发生发展不仅是机体促炎与抗炎机制失衡所致，而且与淋巴细胞及树突状细胞凋亡加速造成的免疫抑制有关，即在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时，非特异性炎症反应过度强烈，表现为一些促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、粒细胞克隆刺激因子等)的释放和粒细胞凋亡延缓或功能亢进。脓毒症和MODS时机体的免疫状态可能为特异性免疫细胞抑制与非特异性炎症反应亢进并存。因此，免疫加强和抗炎治疗并举仍是MODS治疗中的重要环节。
目前有两方面的研究正在进行：一是针对免疫失调或低下状态进行免疫调理或加强治疗，二是对过度促炎反应进行抗炎治疗。国外研究显示，CD14+单核细胞HLA-DR<30%，提示机体陷入免疫麻痹，是使用免疫增强剂的可靠指标。HLA-DR持续低下提示病人预后不良，而IFN-γ能够使其逆转。在HLA-DR逆转的同时，TNFα水平升高，表明炎症反应增强。国内研究也显示，对经CD14+单核细胞HLA-DR筛选后的脓毒症病人使用人工重组胸腺肽(TP)治疗7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%，存活率达到75%；存活与死亡组HLA-DR差异十分显著(65.9% vs 34.5%)，而HLA-DR>30%的无治疗组全部存活。该结果进一步证实了，CD14+单核细胞HLA-DR用于评估脓毒症预后或用于筛选实施特异性免疫治疗病例都是可靠的。而针对促炎反应占优势患者主要采用具有抗炎和细胞保护作用的药物如促黑素、巴曲酶、乌司他丁(主要针对重症胰腺炎)、小剂量皮质激素(针对存在肾上腺皮质功能不全的患者)以及某些中药，这方面的研究目前仍未得出明确的结论。
10.其它国外一些临床研究报告还显示：适时和有针对性地使用抗生素、训练有素的ICU医护人员以及合理使用基础镇静剂等治疗措施都有助于改善脓毒症患者的预后，降低死亡率。
在动物实验证明有效的的药物及方法主要有：白介素-12，因具有很强的免疫刺激作用，能降低烧伤脓毒症的死亡率。C5a的抗体对减少菌血症和细胞凋亡的发生及改善存活有效。表皮细胞生长因子(EGF)不仅能减轻缺血再灌注损伤大鼠肠上皮细胞损害；还能加快吸入性损伤动物受损的肺泡Ⅱ型上皮增殖，促进肺水转运功能，减轻肺水肿。电刺激迷走神经、抑制淋巴细胞、肠上皮细胞凋亡和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase)活性均有助于改善脓毒症动物的存活。
在动物实验证明有效的的药物及方法主要有：白介素-12，因具有很强的免疫刺激作用，能降低烧伤脓毒症的死亡率。C5a的抗体对减少菌血症和细胞凋亡的发生及改善存活有效。表皮细胞生长因子(EGF)不仅能减轻缺血再灌注损伤大鼠肠上皮细胞损害；还能加快吸入性损伤动物受损的肺泡Ⅱ型上皮增殖，促进肺水转运功能，减轻肺水肿。电刺激迷走神经、抑制淋巴细胞、肠上皮细胞凋亡和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase)活性均有助于改善脓毒症动物的存活。
综上所述，在脓毒症和MODS免疫调理治疗方面，目前无论是指导治疗的免疫学指标还是纠正免疫紊乱的手段都还处于起步阶段。支持治疗目前仍然是MODS治疗的主要手段，在过去的十年中原有的MODS支持措施更加完善，并提出并一些新的支持手段，但这些支持措施有许多还未获确切的结论，即使已经确切地显示了积极的效果，但与脓毒症和MODS本身极高的死亡率相比，还不能说已经取得实质性的突破。研究方法也需要改进，统一用28天死亡率作为有很大个体差异的脓毒症病人评判预后的标准是不恰当的，应该对不同原发病种进行分类研究。还应该对疾病的严重性进行筛选，剔除病情明显偏轻或过重而不可能真正从治疗中受益的病例。此外，在继续研究各种单项治疗的同时，需要提出新的切实有效综合防治方案，并采用大样本、多中心随机对照临床研究进行综合评估，才能够更确切地反映当前治疗脓毒症和MODS的水平。......（后略) ......
脓毒症和多器官功能障碍综合征治疗进展与展望
根据2001年12月美国华盛顿"国际脓毒症定义会议"的观点：脓毒症(Sepsis)是感染引起的全身炎症反应，当其合并(单一)器官功能障碍时称严重脓毒症(Severe sepsis)；多器官功能障碍综合症(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是各种感染或非感染因素如(创伤、休克、胰腺炎等)损害机体发病24小时后同时或序贯发生两个或两个以上器官或系统功能障碍以至衰竭的临床综合征。脓毒症及MODS病情凶险，病死率高。国内外报道，脓毒症的病死率为30～50%，而MODS患者病死率高达56～77.8%。据2001年美国医学会报道，美国每年有75万例脓毒症患者，发病率高于乳腺癌和充血性心力衰竭；其中21万以上死于与脓毒症相关的器官功能障碍，超过了急性心肌梗死的病死率，治疗费用高达$22000/例以上。我国目前尚缺乏详细的统计资料，据此推算，每年约有300万例患者发生脓毒症，1/3死于MODS。因此，脓毒症和MODS已经不仅是危重症，而且是多发的普通病症，对人类健康和经济发展造成巨大的损害。这也说明了解决脓毒症和MODS问题的紧迫性，并将激励脓毒症和MODS研究以更快速度和更大规模进行。
下面就近年来脓毒症和MODS的临床治疗等方面的若干进展作简要的回顾、评价及展望，仅供参考：
目前在脓毒症和MODS治疗方面，虽然国内外无统一的方案，总体病死率仍然距高不下，但随着对脓毒症和MODS机理认识的深化，近年来在治疗方面提出了一些新的方法及策略，并已证明有一些治疗方法确能降低脓毒症病死率。而以往看似有效的治疗方法，一些已经多中心大样本的临床验证无效，另一些还有待多中心大样本临床验证，原有的一些曾被否定或不被重视的治疗方法正在被重新评价。已证明对改善脓毒症病死率无效的治疗方法或药物主要有：大剂量短疗程皮质激素、血小板活化因子抗体或接抗剂、抗脂多糖(LPS)抗体、IT-1受体拮抗剂、可溶性TNF受体、前列腺素抑制剂、NO合成酶抑制剂、后期目标性治疗、生长激素。已被证明有效或正在进行临床多中心研究的治疗方法和药物：重组人类活化蛋白C、早期目标性治疗、控制血糖、中小剂量的皮质激素，高容量血滤、适时使用抗生素、小潮气量保护性通气、训练有素的ICU医护人员、中医中药、合理给予基础镇静剂等。
1.早期抗凝治疗和活化蛋白C炎性介质可以抑制抗凝物质并激活外源性凝血系统，使脓毒症早期即处在高凝状态而发生纤维蛋白沉积乃至DIC。因此，目前已将抗凝作为脓毒症的常规治疗。在抗凝方面，主要使用低分子肝素，作为预防用药40-80mg/d是安全的，更大剂量的用药应放在DIC治疗上。已证明抗凝血酶Ⅲ和血浆素原活化抑制因子-1治疗，不能改善脓毒症的预后。2001年完成的重组人类活化蛋白C(Recombinant Human Activated Protein C)的多中心研究是脓毒症治疗上令人鼓舞的进展。这项研究在11个国家、164个医疗中心同时进行。原计划收集2280个病例，但在完成了1690个病例后即由于明确的结论而提前结束。研究显示，以重组人类活化蛋白C 24μg/kg/h连续输入96小时能使脓毒症病人的28天死亡率由对照组的30.8%降至24.7%。
2.早期目标性治疗
早期目标性治疗是指通过积极的液体复苏、血管活性药、输血、增加氧供等治疗，使患者在短时间内达到高混合静脉血氧饱和度、高pH、低血乳酸浓度及碱剩余的治疗目标。国外研究结果显示，实施早期目标性治疗患者与接受常规治疗的患者相比，达到混合静脉血氧饱和度和pH升高、血乳酸浓度及碱剩余降低目标后，脓毒症患者的病死率从46.5%降低到30.5% (P<0.009)。
在血管活性药物使用方面，临床上一度几乎停用的去甲肾上腺素近年获得新的评价。与常用的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等升压药物相比，去甲肾上腺素现被认为是最可靠的升压剂，对增加肾灌注和尿量、降低血肌酐、提高肌酐清除率等均有明显促进作用。如果与低剂量多巴酚丁胺(3-5μmg/kg/min)合用，还能增加胃肠粘膜血流灌注、提高pHi和组织氧耗。因此，去甲肾上腺素已再度成为治疗脓毒症休克首选和常规用药。近年一些学者还对血管加压素进行了观察，结果显示，在对大剂量去甲肾上腺素失去反应的高动力型脓毒性休克，可持续泵入小剂量血管加压素(0.04μ/min)治疗或用更小剂量辅助去甲肾上腺素治疗，两者均能成功提升血压。
3.控制血糖Van den Berghe等证明采用胰岛素加强治疗能显著改善脓毒症和MODS患者的预后。研究将感染患者分为两组：加强治疗组将血糖水平控制在80-110mg/dl(4.4-6.1mmol/L)，常规治疗组将血糖水平控制在180-200mg/ dl(10.0-11.1mmol/L)，结果显示，加强治疗组脓毒症发病率比常规治疗组降低46%，病死率从常规治疗组的29.5%降低至12.5%，并显著降低了发生MODS患者的死亡率，而且上述治疗作用与患者接受治疗前是否有糖尿病史无关。虽然胰岛素加强治疗降低脓毒症和MODS的死亡率的机制尚不十分清楚，但在感染及脓毒症治疗过程中，将血糖水平控制在80-110mg/dl(4.4-6.1mmol/L)对于改善脓毒症和MODS患者的预后有重要的意义。
4.皮质激素治疗用肾上腺皮质激素治疗脓毒症早有尝试，通常的用法是大剂量的短程治疗。尽管许多研究报告均持否定意见，但由于临床上相当多的脓毒症病例存在肾上腺皮质功能不全，使用肾上腺皮质激素可以减少脓毒性休克对升压药物依赖，大剂量使用皮质激素治疗脓毒症临床依然较常见。近年来，越来越多的证据表明，持续、小剂量的皮质激素对脓毒症病人是有益的。2001年法国学者在19个医学中心，完成了一项229例脓毒症和脓毒性休克伴有肾上腺皮质功能不全的病人用皮质激素治疗的Ⅲ期临床研究，结果显示，持续使用低剂量皮质激素治疗使死亡率较对照组降低近1/3。最近的临床研究显示，皮质激素治疗时应根据脓毒症患者的病情轻重和病程早晚决定治疗方案。晚期用小量，持续23-29天有效。患者肾上腺皮质功能状态对疗效至关重要。皮质激素治疗不仅对肾上腺皮质功能不全病人有益，而且对肾上腺皮质功能正常的病人也有效，其原因可能与脓毒症病人存在皮质激素反馈调节障碍有关。对于肾上腺皮质功能反应很差的脓毒症患者(可能与体内皮质激素受体活性降低有关)，体内高水平的皮质激素能抑制免疫功能、加重感染及并发症，使死亡率增加。
5.小潮气量保护性通气急性呼吸窘迫综合征(ARDS)既是MODS功能障碍的脏器之一，也是MODS死亡的主要原因之一。据国外流行病学资料，ARDS的发病率约在15例/10万人/年，病死率在90年代仍达40-60%。因此，进一步提高ARDS的治疗水平是降低MODS病死率的关键。目前治疗ARDS的主要手段是机械通气。尽管采用大通气量还是采用小潮气量通气由于各有利弊，一直存在争论，但经NIH多个大样本多中心的临床研究结果，6ml/kg的小潮气量机械通气优于大潮气量通气，并能显著降低ARDS病人28天病死率。但小潮气量机械通气可能会导致肺泡萎陷，降低患者的氧合。故一些学者提出在实施小潮气量机械通气的过程中，辅以肺复张法(recruitment maneuver, RM)，即间断给予高于常规通气平均气道压的压力，并持续一定时间，以达到使萎陷肺泡复张，防止小潮气量通气引起的继发性肺不张，达到改善氧合、提高肺顺应性和减少呼吸机相关性肺损伤的目的。目前关于RM在ARDS应用方面的研究已取得了一定的结果，但样本量均较小，缺少一致认同的操作规程以及判断RM疗效的标准，因此，还需进行大样本多中心随机对照研究，观察在小潮气量通气的基础上实施RM对ARDS的疗效及预后的影响，为寻找一种治疗含有ARDS的MODS的优化方案提供依据。
6.连续肾替代治疗及高容量血液净化目前连续肾替代治疗(CRRT)以其较稳定的血流动力学和处理氮质血症、水负荷等方面的优势已经在血液净化领域占据主要地位。除了治疗肾衰病人外，对于危重病人来说，持续稳定地清除体内毒素和细胞因子显然是有利的，但常规血滤置换液剂量即35 mL h-1 kg-1，45 mL h-1 kg-1，的超滤量仅对单纯肾功能不全的病人起到脱水、改善氮质血症的作用，而对于炎症因子的清除却与常规治疗方法无明显统计学差异，所以有学者将这种剂量的血滤称之为"肾性血滤量"。自90年代以来，个别报道显示，>80mL h-1 kg-1的超滤量能改善脓毒症休克病人血流动力学紊乱，故有学者称此超滤量为"脓毒症血滤量"，2002年有报道>120mL h-1 kg-1的超滤量可以改善MODS患者的预后，这一研究成果是十分令人鼓舞的。但因为缺乏大量病例及严格的试验设计和对照组，试验缺乏说服力。从临床实践角度讲，>120mL h-1 kg-1很难得以实施，而且需要更严密的监控措施。使用CRRT技术清除炎性介质治疗脓毒症的研究工作已进行多年，但疗效并不理想。高流量CRRT的要求是使滤液有达到6L/h以上的能力，每天滤液高达80-90L，并采用大面积的滤过膜(1.6m2)。这种治疗目前还继续处在研究阶段，许多问题尚待回答。例如，究竟多高的流量、多少滤液和多大的滤膜孔径是最适宜的？滤膜更换的频率是多少(据称，滤膜对大分子介质吸收在15分钟内便达到饱和)？是否需要与血浆过滤/吸附联合使用？等等。高容量血滤治疗MODS的临床多中心研究目前国内外正在进行，目的是获得足够的证据证明CRRT.确实能够降低脓毒病人死亡率。
7.改善胃肠缺血和功能障碍胃肠道是SIRS、MODS的启动器官，也是SIRS、MODS时最易受损的靶器官，在MODS的发生中，胃肠功能障碍的发生率占58.2%。鉴于胃肠道在MODS发病与治疗中的重要性，目前国内外都在进行MODS时胃肠功能障碍治疗的多中心临床研究。目前针对MODS时胃肠功能障碍的治疗原则主要是纠正隐匿性休克，改善胃肠缺血；早期肠道营养，恢复胃肠动力；保护胃肠粘膜防治微生态紊乱等。其中国内学者研究的促动颗粒剂和大黄等中药经动物与临床研究验证，在恢复胃肠动力、保护胃肠粘膜及防治微生态紊乱等方面显示了良好的治疗效果。而拟胆碱药卡巴胆碱(carbachol)除了能促进胃肠动力外，还能改善肠道缺血和抑制肠黏膜的炎症反应，对于治疗严重创伤和脓毒症引起的肠道功能障碍具有良好的前景。
8.中医中药中医中药是祖国医学的宝库，也是中国MODS研究的一大特色。近年来国内外有关中医中药防治MODS的研究方兴未艾。并寄希望在这方面有所突破。目前当务之急是进行前瞻性、多中心、大样本的临床研究和验证，筛选出切实有效的防治脓毒症和MODS中药方剂或针剂，并在此基础上制订中西医结合防治脓毒症和MODS的综合方案。
9.免疫调理自20世纪90年代初开始，根据对脓毒症和MODS发病机制"炎症反应失控"的认识，国内外投入巨大热情以及人力和财力进行了大规模的拮抗细胞因子和炎症介质治疗。遗憾的是在实施长达10年之久，耗资近10亿美元，多达200余项抗炎的临床和实验研究后，并没有在临床获得预期的效果。目前认为，脓毒症和MODS发生发展不仅是机体促炎与抗炎机制失衡所致，而且与淋巴细胞及树突状细胞凋亡加速造成的免疫抑制有关，即在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时，非特异性炎症反应过度强烈，表现为一些促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、粒细胞克隆刺激因子等)的释放和粒细胞凋亡延缓或功能亢进。脓毒症和MODS时机体的免疫状态可能为特异性免疫细胞抑制与非特异性炎症反应亢进并存。因此，免疫加强和抗炎治疗并举仍是MODS治疗中的重要环节。
目前有两方面的研究正在进行：一是针对免疫失调或低下状态进行免疫调理或加强治疗，二是对过度促炎反应进行抗炎治疗。国外研究显示，CD14+单核细胞HLA-DR<30%，提示机体陷入免疫麻痹，是使用免疫增强剂的可靠指标。HLA-DR持续低下提示病人预后不良，而IFN-γ能够使其逆转。在HLA-DR逆转的同时，TNFα水平升高，表明炎症反应增强。国内研究也显示，对经CD14+单核细胞HLA-DR筛选后的脓毒症病人使用人工重组胸腺肽(TP)治疗7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%，存活率达到75%；存活与死亡组HLA-DR差异十分显著(65.9% vs 34.5%)，而HLA-DR>30%的无治疗组全部存活。该结果进一步证实了，CD14+单核细胞HLA-DR用于评估脓毒症预后或用于筛选实施特异性免疫治疗病例都是可靠的。而针对促炎反应占优势患者主要采用具有抗炎和细胞保护作用的药物如促黑素、巴曲酶、乌司他丁(主要针对重症胰腺炎)、小剂量皮质激素(针对存在肾上腺皮质功能不全的患者)以及某些中药，这方面的研究目前仍未得出明确的结论。
10.其它国外一些临床研究报告还显示：适时和有针对性地使用抗生素、训练有素的ICU医护人员以及合理使用基础镇静剂等治疗措施都有助于改善脓毒症患者的预后，降低死亡率。
在动物实验证明有效的的药物及方法主要有：白介素-12，因具有很强的免疫刺激作用，能降低烧伤脓毒症的死亡率。C5a的抗体对减少菌血症和细胞凋亡的发生及改善存活有效。表皮细胞生长因子(EGF)不仅能减轻缺血再灌注损伤大鼠肠上皮细胞损害；还能加快吸入性损伤动物受损的肺泡Ⅱ型上皮增殖，促进肺水转运功能，减轻肺水肿。电刺激迷走神经、抑制淋巴细胞、肠上皮细胞凋亡和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase)活性均有助于改善脓毒症动物的存活。
在动物实验证明有效的的药物及方法主要有：白介素-12，因具有很强的免疫刺激作用，能降低烧伤脓毒症的死亡率。C5a的抗体对减少菌血症和细胞凋亡的发生及改善存活有效。表皮细胞生长因子(EGF)不仅能减轻缺血再灌注损伤大鼠肠上皮细胞损害；还能加快吸入性损伤动物受损的肺泡Ⅱ型上皮增殖，促进肺水转运功能，减轻肺水肿。电刺激迷走神经、抑制淋巴细胞、肠上皮细胞凋亡和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase)活性均有助于改善脓毒症动物的存活。
综上所述，在脓毒症和MODS免疫调理治疗方面，目前无论是指导治疗的免疫学指标还是纠正免疫紊乱的手段都还处于起步阶段。支持治疗目前仍然是MODS治疗的主要手段，在过去的十年中原有的MODS支持措施更加完善，并提出并一些新的支持手段，但这些支持措施有许多还未获确切的结论，即使已经确切地显示了积极的效果，但与脓毒症和MODS本身极高的死亡率相比，还不能说已经取得实质性的突破。研究方法也需要改进，统一用28天死亡率作为有很大个体差异的脓毒症病人评判预后的标准是不恰当的，应该对不同原发病种进行分类研究。还应该对疾病的严重性进行筛选，剔除病情明显偏轻或过重而不可能真正从治疗中受益的病例。此外，在继续研究各种单项治疗的同时，需要提出新的切实有效综合防治方案，并采用大样本、多中心随机对照临床研究进行综合评估，才能够更确切地反映当前治疗脓毒症和MODS的水平。......（后略) ......
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