急性卒中早期脱水治疗的现状.ppt
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急性卒中早期脱水治疗的现状
复旦大学附属华山医院
董强
急性卒中对我们神经科医生来讲是一种临床上非常常见的老年人的多发病，也是神经科的一种急重病症，尤其是大面积脑梗死和脑出血患者，在急诊中是一种非常严重的重症。目前，对这种重症患者普遍采取的是综合性个体化治疗。其中有一种方法就是我们司空见惯的、几乎所有的患者都在应用的脱水治疗，它是主要的治疗措施之一，也是危重症抢救的主要手段。
国内急性卒中早期脱水治疗的现状
? 对每一种治疗方法，国外有很多种指南在不断的出现、不断的更新。但目前在国内，脱水治疗还缺乏这样一个规范。在急性卒中的治疗方面，存在脱水剂滥用、使用时机不当的问题，还存在使用剂量不合理、使用时间过长等现象。
? 脱水剂的应用相当广泛，几乎所有的出血性卒中和大面积脑梗死患者都使用过脱水治疗，这是符合基本治疗原则的，但是也存在一些问题。第一，对出血量比较小、没有明显颅内压增高的患者，我们究竟应该采取什么措施？对脑梗死面积较小的患者，我们是否也应该广泛地进行脱水治疗？第二，脱水剂的使用时机和疗程长短，至少从目前所接触到的临床医生来说，还没有一个非常明确的定论。尤其是在对一组患者的脱水治疗中，我们通常未对颅内压和血压进行监测。我想，现在可能国内许多单位现在已经对急性卒中患者进行了很规范的重症监护，来控制患者的颅内压和血压。第三，我们对脱水剂的不良反应不太重视。
? 我在中国学术期刊全文数据库和重庆维普中文科技期刊数据库中检索了 1994 年以来有关卒中脱水治疗的文献，从中可以发现一些问题。第一，廷琉等所进行的临床回顾性研究中，某城市 15 家医院对 140 例脑梗死患者进行了分析，从中我们可以看出，甘露醇仍然是最主要的脱水治疗选择，61.40%的患者应用了甘露醇，其他脱水剂的应用比例非常低(复方甘油 0.70%，甘油果糖 1.40%，激素 4.20%，速尿 1.40%)。在另外一项对脑梗死患者的回顾性调查中(2002，赵乐萍)，联合应用脱水治疗的比例非常高，甘露醇(69%)、甘油果糖(83%)、速尿(75%)占了相当大的比例，实际上它们都是在联合应用的。这可能与最近一些药厂所进行的甘油果糖在避免副作用方面、在商业推广方面有一定的互动性有关。白蛋白应用的比例相对较小。总体上，这种联合用药的治疗效果显然要比单纯应用甘露醇好，而且减轻了甘露醇的不良反应。第二，从这些回顾性的资料来看，短期应用甘露醇的患者的比例非常小。在吴廷琉等的研究中，只有 14.9%的患者短期应用甘露醇 (<3 d)，绝大部分患者甘露醇的应用都超过了 1 周，超过 10 d 的患者达到了 39%。2002 年赵乐萍等的研究资料也反映较长时间应用甘露醇的普遍性，这组患者长期应用的比例更大。超过10天者达51%，有34。8%的患者超过16天。
? 另外一个问题就是甘露醇的使用时机。一些研究认为，早期应用可能使血肿扩大。但是曾经也有这样一种观念，认为患者的预后与甘露醇使用时间的早晚似乎并无太大的关系。国内也有人专门做过"甘露醇对高血压性脑出血早期血肿扩大的影响"(2002，王敏忠)这样一项研究，71 例平均发病 3.3 h、平均出血量为 23 ml 的脑出血患者分为 2 组：A 组在入组后即使用甘露醇 250 ml，1 次/6~8 h；B 组入组后用速尿 40 mg，1 次/6~8 h、24 h 后再用甘露醇。24 h 后进行 CT 复查，结果发现 A 组血肿扩大的发生率为 33.3%，B 组为17.1%，两组比较差异并不显著(P>0.05)。在这项国内的小样本研究中，并未发现甘露醇会使血肿扩大。
? 对于脱水剂的用量和时间长短问题，目前倾向于小剂量、短期应用，但是也应注意个体化治疗。脱水的目的不外乎：第一，降低颅内压；第二，希望能够减轻缺血或出血引起的周边组织的继发性损伤；第三，通过纠正这些因素能够改善组织的灌注从而改善预后。在过去的临床资料中，对甘露醇的全量、半量倍次和半量进行过研究，发现对颅内压和神经功能的影响并无差异。1998 年朱国行等在这方面做了一些临床和基础研究，在这里我列举了在其"不同剂量甘露醇对大鼠缺血性脑水肿的治疗作用"中看到的一个现象，使用线栓法制作大脑中动脉闭塞缺血性脑水肿模型，缺血后 12 h 使用甘露醇，1 次/2 h，剂量 0.5 g/kg，结果用甘露醇后 1 次、3 次、5 次后 MRI 显示脑组织含水量比对侧下降 2%，但用 7 次后脑组织含水量反而增加。由此可以看出，剂量和作用时间可能存在一定的关系。同时，朱国行等还做了一组病例的临床试验，结果与动物实验非常类似。一组在 7 d 内使用 1 剂甘露醇，在MRI 上组织中含水量的变化，另一组是已经使用了 1 周以上甘露醇再给予 1 次剂量时前后的 MRI 变化。结果发现，长时间使用甘露醇后，患者 MRI 上的组织周围含水量是加重的，与动物试验的结果完全一致。这说明，长期使用甘露醇可能并没有益处。
? 脱水治疗的不良反应是大家都经常能看到的，主要有电解质紊乱、高渗昏迷、心肾功能损害、血容量不足。当然这些因素与 1 次的使用关系并不大，而与患者自身机体的功能状态、脱水治疗的用量和使用时间、支持对症治疗以及卒中后的应激反应等密切相关。
国外急性卒中早期脱水治疗的研究现状
? 美国心脏协会(American Heart Association , AHA)于 1994 年曾经建议：20%甘露醇的用法为每次 0.25~0.5 g/kg，1 次/4 h，应用时间不超过 5 d；为维持其渗透压梯度，应同时给予速尿 10 mg，1 次/2~8 h；应监测血浆渗透压使其<310 mOsm/L。但是，目前国内很少有人进行监测，除非是在某些试验中，而在日常工作中对于广泛使用的脱水治疗却缺乏客观的监测指标。
? 从国外有关脱水治疗对卒中预后影响的资料来看，2003 年 Cochrane 系统评价"mannitol for acute stroke"检索了 Cochrane卒中登记处和 Medline 文献，包括中国卒中试验登记处和拉美资料库 LILACS，验证甘露醇是否能降低急性缺血性卒中或脑实质出血后的近期和远期病死率，但无法判断甘露醇治疗究竟是有益还是有害。 由于目前缺乏非常肯定的证据，因此我们更应该回过头来谈甘露醇的适应证、剂量和使用时间。 国外对脱水剂的用量和时间长短的研究结果表明，不同剂量的甘露醇、间隔同样的时间(8 h)，小剂量(0.25 g/kg)与大剂量(1 g/kg)治疗对颅内压下降的程度没有差别，提示在临床应用中，甘露醇用量不宜过大，用药时间不宜过长。在一项动物实验中，对猫的血管源性脑水肿模型应用 0.33 g/kg 的甘露醇、间隔 4 h 静脉注射，共 5 次，结果发现多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透压梯度，使甘露醇进行性积聚在水肿白质区，水含量增加 3%。这也证实了我们在临床中看到的很多现象。
其他脱水剂的研究
? 白蛋白
? 白蛋白也是临床上比较常用的脱水剂，它通过改变胶体渗透压来脱水。Belayev 等[Stroke, 2001; 32(2)]的研究表明，中等或大剂量(每天 0.63、1.25、2 g/kg)白蛋白可以明显改善脑梗死后 24 h 的神经功能评分，这可能是通过提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞比容明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿的。国内也有人做过这方面的研究，结果与国外的不一致。刘晓蓉等[《中风与神经疾病杂志》1999; 16 (5)]利用白蛋白联合甘露醇治疗基底节出血的患者，用量为 10 g/d，发现白蛋白能够促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果却不明显，也不能在短期内提高神经功能。为什么会有这样的差异呢？实际上 10 g 白蛋白提高的渗透压是非常有限的，用这样一个常规剂量是达不到脱水剂作用的。
? 甘油
? 2003 年 Cochrane 系统评价"Glycerol for acute stroke"，共检索到静脉甘油治疗急性缺血或出血性卒中的 10 项随机对照临床试验，治疗组 482 例，对照组 463 例(共 945 例)，治疗组近期病死率明显下降(OR，0.65；95%CI，0.44~0.97)，但在远期两组没有差异(OR，0.98；95%CI，0.73~1.31)。其中，有 2 组试验提示神经功能有改善，但远期也无差异(OR，0.73；95%CI，0.37~1.42)。溶血作用似乎是其惟一的不良反应。因此，在 2003 年的卒中指南中也指出这种脱水剂的近期疗效可能较好，但远期疗效极其有限，对死亡的减少也非常有限，对预后可能并无影响。
? 激素
? 临床上很少用激素治疗脑水肿，尤其是在血管性疾病时。2003 年 Cochrane 系统评价"Corticosteroids for acute ischaemic stroke"，共包括 7 项试验 453 例患者，认为 1 年病死率无差异(OR，1.08；95%CI，0.68~1.72)，也并未显示出对存活者神经功能的改善。在一项96 例幕上脑出血的临床研究中，与安慰剂相比，两组的早期病死率相近，也没有发现激素在急性卒中的临床应用中能给近期和远期预后带来多大的益处。相反，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显增高。
? 目前，我们在临床上与国外存在很大的反差，一是因为我们缺乏规范，二是对这一司空见惯的药物没有考虑过应该怎样正确使用它。我们应该在以后的临床实践中逐渐纠正，总结出国内能够普遍适用的指导急性卒中脱水治疗的规范，或者制定我们自己的指南。
急性卒中早期脱水治疗的现状
复旦大学附属华山医院
董强
急性卒中对我们神经科医生来讲是一种临床上非常常见的老年人的多发病，也是神经科的一种急重病症，尤其是大面积脑梗死和脑出血患者，在急诊中是一种非常严重的重症。目前，对这种重症患者普遍采取的是综合性个体化治疗。其中有一种方法就是我们司空见惯的、几乎所有的患者都在应用的脱水治疗，它是主要的治疗措施之一，也是危重症抢救的主要手段。
国内急性卒中早期脱水治疗的现状
? 对每一种治疗方法，国外有很多种指南在不断的出现、不断的更新。但目前在国内，脱水治疗还缺乏这样一个规范。在急性卒中的治疗方面，存在脱水剂滥用、使用时机不当的问题，还存在使用剂量不合理、使用时间过长等现象。
? 脱水剂的应用相当广泛，几乎所有的出血性卒中和大面积脑梗死患者都使用过脱水治疗，这是符合基本治疗原则的，但是也存在一些问题。第一，对出血量比较小、没有明显颅内压增高的患者，我们究竟应该采取什么措施？对脑梗死面积较小的患者，我们是否也应该广泛地进行脱水治疗？第二，脱水剂的使用时机和疗程长短，至少从目前所接触到的临床医生来说，还没有一个非常明确的定论。尤其是在对一组患者的脱水治疗中，我们通常未对颅内压和血压进行监测。我想，现在可能国内许多单位现在已经对急性卒中患者进行了很规范的重症监护，来控制患者的颅内压和血压。第三，我们对脱水剂的不良反应不太重视。
? 我在中国学术期刊全文数据库和重庆维普中文科技期刊数据库中检索了 1994 年以来有关卒中脱水治疗的文献，从中可以发现一些问题。第一，廷琉等所进行的临床回顾性研究中，某城市 15 家医院对 140 例脑梗死患者进行了分析，从中我们可以看出，甘露醇仍然是最主要的脱水治疗选择，61.40%的患者应用了甘露醇，其他脱水剂的应用比例非常低(复方甘油 0.70%，甘油果糖 1.40%，激素 4.20%，速尿 1.40%)。在另外一项对脑梗死患者的回顾性调查中(2002，赵乐萍)，联合应用脱水治疗的比例非常高，甘露醇(69%)、甘油果糖(83%)、速尿(75%)占了相当大的比例，实际上它们都是在联合应用的。这可能与最近一些药厂所进行的甘油果糖在避免副作用方面、在商业推广方面有一定的互动性有关。白蛋白应用的比例相对较小。总体上，这种联合用药的治疗效果显然要比单纯应用甘露醇好，而且减轻了甘露醇的不良反应。第二，从这些回顾性的资料来看，短期应用甘露醇的患者的比例非常小。在吴廷琉等的研究中，只有 14.9%的患者短期应用甘露醇 (<3 d)，绝大部分患者甘露醇的应用都超过了 1 周，超过 10 d 的患者达到了 39%。2002 年赵乐萍等的研究资料也反映较长时间应用甘露醇的普遍性，这组患者长期应用的比例更大。超过10天者达51%，有34。8%的患者超过16天。
? 另外一个问题就是甘露醇的使用时机。一些研究认为，早期应用可能使血肿扩大。但是曾经也有这样一种观念，认为患者的预后与甘露醇使用时间的早晚似乎并无太大的关系。国内也有人专门做过"甘露醇对高血压性脑出血早期血肿扩大的影响"(2002，王敏忠)这样一项研究，71 例平均发病 3.3 h、平均出血量为 23 ml 的脑出血患者分为 2 组：A 组在入组后即使用甘露醇 250 ml，1 次/6~8 h；B 组入组后用速尿 40 mg，1 次/6~8 h、24 h 后再用甘露醇。24 h 后进行 CT 复查，结果发现 A 组血肿扩大的发生率为 33.3%，B 组为17.1%，两组比较差异并不显著(P>0.05)。在这项国内的小样本研究中，并未发现甘露醇会使血肿扩大。
? 对于脱水剂的用量和时间长短问题，目前倾向于小剂量、短期应用，但是也应注意个体化治疗。脱水的目的不外乎：第一，降低颅内压；第二，希望能够减轻缺血或出血引起的周边组织的继发性损伤；第三，通过纠正这些因素能够改善组织的灌注从而改善预后。在过去的临床资料中，对甘露醇的全量、半量倍次和半量进行过研究，发现对颅内压和神经功能的影响并无差异。1998 年朱国行等在这方面做了一些临床和基础研究，在这里我列举了在其"不同剂量甘露醇对大鼠缺血性脑水肿的治疗作用"中看到的一个现象，使用线栓法制作大脑中动脉闭塞缺血性脑水肿模型，缺血后 12 h 使用甘露醇，1 次/2 h，剂量 0.5 g/kg，结果用甘露醇后 1 次、3 次、5 次后 MRI 显示脑组织含水量比对侧下降 2%，但用 7 次后脑组织含水量反而增加。由此可以看出，剂量和作用时间可能存在一定的关系。同时，朱国行等还做了一组病例的临床试验，结果与动物实验非常类似。一组在 7 d 内使用 1 剂甘露醇，在MRI 上组织中含水量的变化，另一组是已经使用了 1 周以上甘露醇再给予 1 次剂量时前后的 MRI 变化。结果发现，长时间使用甘露醇后，患者 MRI 上的组织周围含水量是加重的，与动物试验的结果完全一致。这说明，长期使用甘露醇可能并没有益处。
? 脱水治疗的不良反应是大家都经常能看到的，主要有电解质紊乱、高渗昏迷、心肾功能损害、血容量不足。当然这些因素与 1 次的使用关系并不大，而与患者自身机体的功能状态、脱水治疗的用量和使用时间、支持对症治疗以及卒中后的应激反应等密切相关。
国外急性卒中早期脱水治疗的研究现状
? 美国心脏协会(American Heart Association , AHA)于 1994 年曾经建议：20%甘露醇的用法为每次 0.25~0.5 g/kg，1 次/4 h，应用时间不超过 5 d；为维持其渗透压梯度，应同时给予速尿 10 mg，1 次/2~8 h；应监测血浆渗透压使其<310 mOsm/L。但是，目前国内很少有人进行监测，除非是在某些试验中，而在日常工作中对于广泛使用的脱水治疗却缺乏客观的监测指标。
? 从国外有关脱水治疗对卒中预后影响的资料来看，2003 年 Cochrane 系统评价"mannitol for acute stroke"检索了 Cochrane卒中登记处和 Medline 文献，包括中国卒中试验登记处和拉美资料库 LILACS，验证甘露醇是否能降低急性缺血性卒中或脑实质出血后的近期和远期病死率，但无法判断甘露醇治疗究竟是有益还是有害。 由于目前缺乏非常肯定的证据，因此我们更应该回过头来谈甘露醇的适应证、剂量和使用时间。 国外对脱水剂的用量和时间长短的研究结果表明，不同剂量的甘露醇、间隔同样的时间(8 h)，小剂量(0.25 g/kg)与大剂量(1 g/kg)治疗对颅内压下降的程度没有差别，提示在临床应用中，甘露醇用量不宜过大，用药时间不宜过长。在一项动物实验中，对猫的血管源性脑水肿模型应用 0.33 g/kg 的甘露醇、间隔 4 h 静脉注射，共 5 次，结果发现多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透压梯度，使甘露醇进行性积聚在水肿白质区，水含量增加 3%。这也证实了我们在临床中看到的很多现象。
其他脱水剂的研究
? 白蛋白
? 白蛋白也是临床上比较常用的脱水剂，它通过改变胶体渗透压来脱水。Belayev 等[Stroke, 2001; 32(2)]的研究表明，中等或大剂量(每天 0.63、1.25、2 g/kg)白蛋白可以明显改善脑梗死后 24 h 的神经功能评分，这可能是通过提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞比容明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿的。国内也有人做过这方面的研究，结果与国外的不一致。刘晓蓉等[《中风与神经疾病杂志》1999; 16 (5)]利用白蛋白联合甘露醇治疗基底节出血的患者，用量为 10 g/d，发现白蛋白能够促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果却不明显，也不能在短期内提高神经功能。为什么会有这样的差异呢？实际上 10 g 白蛋白提高的渗透压是非常有限的，用这样一个常规剂量是达不到脱水剂作用的。
? 甘油
? 2003 年 Cochrane 系统评价"Glycerol for acute stroke"，共检索到静脉甘油治疗急性缺血或出血性卒中的 10 项随机对照临床试验，治疗组 482 例，对照组 463 例(共 945 例)，治疗组近期病死率明显下降(OR，0.65；95%CI，0.44~0.97)，但在远期两组没有差异(OR，0.98；95%CI，0.73~1.31)。其中，有 2 组试验提示神经功能有改善，但远期也无差异(OR，0.73；95%CI，0.37~1.42)。溶血作用似乎是其惟一的不良反应。因此，在 2003 年的卒中指南中也指出这种脱水剂的近期疗效可能较好，但远期疗效极其有限，对死亡的减少也非常有限，对预后可能并无影响。
? 激素
? 临床上很少用激素治疗脑水肿，尤其是在血管性疾病时。2003 年 Cochrane 系统评价"Corticosteroids for acute ischaemic stroke"，共包括 7 项试验 453 例患者，认为 1 年病死率无差异(OR，1.08；95%CI，0.68~1.72)，也并未显示出对存活者神经功能的改善。在一项96 例幕上脑出血的临床研究中，与安慰剂相比，两组的早期病死率相近，也没有发现激素在急性卒中的临床应用中能给近期和远期预后带来多大的益处。相反，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显增高。
? 目前，我们在临床上与国外存在很大的反差，一是因为我们缺乏规范，二是对这一司空见惯的药物没有考虑过应该怎样正确使用它。我们应该在以后的临床实践中逐渐纠正，总结出国内能够普遍适用的指导急性卒中脱水治疗的规范，或者制定我们自己的指南。
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