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多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策
首都医科大学附属北京朝阳医院
血液肿瘤科 黄仲夏
* 多发性骨髓瘤(MM)是一B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏--即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。
一.发生率
* U.S3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2。
* 过去30年以400%的发生率增加，其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。
* 中位发病年龄为65岁，3%患者年龄小于40岁。
二.发病机理
* (一)正常骨重建：
* 破骨细胞(OC)旧骨重吸收=成骨细胞(OB)新骨重建
* OB、骨基质细胞与OC的相互作用在骨吸收机制中更为重要。
*
1.成骨细胞(OB)：
* 1 为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；
* 2 参与OC的激活、分化、成熟，为骨吸收的必要条件；
* 3 分泌骨钙素(BGP)、骨桥蛋白(OPN,Osteopontin)、FN(Fibronectin)、VN(Vitronectin)等多肽因子，参与成骨过程；
* 4 生成IL-6等因子，且参与OC的骨吸收；
* 5 OB表达一对特异性因子--RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG(护骨素)，是一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。
2 骨基质
* 1 诱导和调控OC的活化和骨吸收--通过OC膜整合素实现；
* 2 多肽分子(骨钙素、骨桥蛋白、FN、VN等，由OB分泌，储存于骨基质)与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素--细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；
* 3 生成基质金属蛋白酶(MMPs)：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
MMPs家族分五类：
* 胶原酶：MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-19
* 明胶酶：MMP-2、MMP-9
* 基质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11
* 膜型MMP：MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP
* 其它：MMP-7
* 首先MMP-1在中性PH环境下降解I型胶原(骨和骨基质层的主要结构蛋白)和II型胶原(软骨的主要成分)；
* 接着明胶酶MMP-2和MMP-9启动并降解IV型胶原(软骨和基底膜的主要结构蛋白)并变性蛋白，引起骨质脱矿和基质溶解；
* MMP-3可溶解弹性硬蛋白、纤连蛋白、酪蛋白等糖蛋白，后者也是软骨的构成成分。
* 最后CPK在适宜PH环境下溶解残余的蛋白样物质。
* 在上述过程中，细胞因子IL- 1、IL-6 和可溶性IL-6R可上调OC的作用及MMP-2、 MMP-3和 MMP-13的产生
* MMPs活动与基因表达、蛋白酶激活和特异性的MMPs组织抑制剂(TIMP)的相互作用有关。
* 生理条件下，MMPs/TIMP维持一动态平衡。
3 破骨细胞(OC)
* 目前把抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和降钙素(CT)作为 鉴定OC的标志。
*
破骨细胞分化过程：
* CD34+ 干细胞
*↓
* TRAP阴性前破骨细胞
*↓
* TRAP阳性前破骨细胞
*↓
* TRAP阳性破骨细胞
*
* OC在骨吸收与重建中起启动作用。
* OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘、空泡区(含许多酶)、封锁带(保证骨吸收的酸性环境)和细胞基底部(含丰富线粒体、高尔基体和粗面内质网等)，进行破骨活动。
* 在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K(CK)和基质金属蛋白酶(MMPs)。
4RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的、效应因子
* RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。
* OC源于单核巨噬系统，在骨吸收中，先分化为多核细胞。
* OC表达RANK(细胞核因子κB受体活化因子)，当RANK被其配基RANKL结合激活时，可增强OC前体细胞的增殖、分化和生存，成熟OC的迁移和激活也加强，而凋亡被抑制，使OC的数量增加、功能明显增强。
* RANKL主要由OB产生，此外免疫细胞(如T细胞)、肿瘤细胞也表达RANKL。
* 当OC上的RANK被激活与RANKL结合时，引起OC的骨吸收。
* OB分泌OPG，OPG为RANKL拮抗剂，能特异阻断RANKL对OC的刺激作用，故称骨保护素，抑制骨质重吸收。
* OPG可抑制1，25(OH)2D3、PTH、IL-11三种途径诱导的破骨细胞形成；抑制破骨细胞在骨表面形成吸收陷窝的能力；促进破骨细胞凋亡，抑制其生存。
* OPG作为RANKL的假目标受体可与RANK竞争抑制地与同一个配基RANKL结合，但OPG对RANKL的结合能力较RANK强。
* RANK及其膜信号受体RANK和假目标受体OPG之间的平衡是调节OC分化、活化的关键因素。
* 生理条件下， RANKL/OPG维持一动态平衡。
* 无诱导条件下，OPG的表达占优势。
*
* 引起骨吸收的上述因素均通过RANKL/OPG系统起作用。
* RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子
5 骨吸收的调节因子
* 降钙素(CT)：抑制骨吸收和降低血钙，CT对OC有直接抑制作用。 OC膜上丰富的CTR与CT结合，抑制Na-K-ATP酶，使波状缘伸展受限， OC不能黏附骨面、酸分泌减少
* PTH：调节钙、磷代谢，促进骨吸收。OB膜上有PTH - R，OC膜上无。
* PTH的作用机制：使OC内空泡增多、促进酸分泌和水解酶合成、促进cAMP生成。
* 前列腺素(PGs)：抑制OC活性，抑制骨吸收
* 1;25(OH)2VD3：在钙、磷作用下由肾产生，增加OC数量，激活OC的成熟，与PTH有协同作用。
(二)骨髓瘤骨病发病机制
* 仍不清楚 。
1 骨髓瘤骨病的研究历史
* 骨髓瘤骨质破坏的三种类型：
* ①72% MM患者以骨吸收为主，称为不平衡性破骨性MM；
* ②20%患者成骨和破骨均增强，称为平衡性MM；
* ③8%患者临床上缺乏骨病变，骨病变随病情进展出现。
* 骨活检病理切片显示，骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强，破骨细胞数量增多。
* 破骨细胞为多发性骨髓瘤骨病发生的主要效应细胞。
* 破骨细胞可能通过分泌破骨细胞激活因子(OAFs)引起溶骨性骨质破坏。
* OAFs的成分仍不清楚。
* OAFs主要由IL-1 ? 、IL-6、TNF ? 和TNF?(LT)组成；
* OAFs量与溶骨程度呈正相关；
* 在OAFs中，IL-1?和IL-6为主要的溶骨因子，TNF? 和TNF?(LT)的溶骨作用较弱，仅为IL-1?的1/1000。它们有协同和放大作用；
* 在活体实验中，上述因子均不能单独引起骨质破坏。
MIP-1(巨噬细胞炎性蛋白-1)
* MIP-1由骨髓瘤细胞产生，其受体存在于骨髓基质细胞、破骨细胞或骨髓瘤细胞表面。
* 当MIP-1与其受体结合后，可诱导骨髓基质细胞表达RANKL，增加破骨细胞的形成和骨质重吸收。
* 此外，MIP-1可促进骨髓瘤细胞的迁移和信号传导，有利于骨髓瘤细胞的的增殖和生存。
* 国外学者对92例MM患者的研究也证实，患者MIP-1基因的表达增强。
* 在鼠骨髓瘤模型中应用抗MIP-1，可明显减弱MM的溶骨程度，且减慢MM的病情进展及肿瘤负荷。
2 RANKL/OPG系统为MM骨病的主要的终末效应因子
* MM中存在RANKL/OPG比率失衡--RANKL表达上调，OPG表达下降，这种变化与MM骨病的发生有关；
* RANKL主要由骨髓基质细胞(BMSCs)表达，L-1?、骨髓瘤细胞(MMC)对RANKL的产生有正向刺激作用；
* MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。
* RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围、肿瘤负荷和预后有关。
* MMC与OC的生长有交互支持和促进作用；且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。
* 推测在MM中，MMC与OC形成了恶性循环生长圈。
3 骨髓瘤骨病可能的发病机制
* 一旦MMC浸润骨髓，MMC黏附于骨髓基质细胞分泌OAFs，包括IL-1 ? 、IL-6、TNF ? 和TNF?(LT)等，这些因子促进基质细胞和OB分泌过多的RANKL，引起RANKL/OPG比率异常，使OC活化、分化和成熟加强，骨形成减弱，引起骨髓瘤骨病。
三.骨髓瘤骨病的临床表现
* 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。
* 大约70-80%患者有不同程度的骨痛，部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
*由于本病患者常有严重骨质疏松，可在稍用力或不经意情况下发生病理性骨折；
* 突然的、严重的疼痛可能为骨折的信号；
* 脊椎骨折造成的机械性压迫可引起神经系统症状，严重者造成截瘫。
* 高钙血症发生于30%的患者，可引起乏力、口渴。
* 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。
* 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。
* 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
四.诊断与鉴别诊断
* 由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：
(一)诊断标准
* 骨髓浆细胞>10%，并有异常浆细胞或组织活检证实为骨髓瘤细胞；
* 血清中出现大量M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿M蛋白(即尿本周氏蛋白)>1.0g/24h；
* 无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
* 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。
* 注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
五.骨髓瘤骨病的检查手段
* X线检查：在本病诊断中具有重要意义。
* 典型表现为：
* ①穿凿样溶骨性病变；
* ②弥漫性骨质疏松；
* ③病理性骨折。
* MRI：
* PET：
* CT:
* 临床上骨X线检查只有当骨质脱钙达20%才有阳性发现
六.骨髓瘤骨病的治疗对策
* 适当活动
* 避免危险的生活方式
* 化疗:
* PBSCT:
* 纠正骨痛和高钙：最好的途径是治疗MM并控制高钙。
* 双磷酸盐可起到这双重作用。打破MMC与OC的恶性循环。
双磷酸盐的应用
* 双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物，以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。
* 这种结构可抵御水解，且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。
* 故双磷酸盐对骨有亲和力，应用于体内后，首先进入骨吸收部位，一旦沉积于骨表面，即被OC吸收。
双磷酸盐的作用
* (1)对骨吸附的作用：
*
* A. 与骨结合，直接抑制骨吸收；
* B. 改变骨基质的活性，影响其对OC的激活；
* C. 抑制破骨细胞活性，使其波状缘消失，抑制机动蛋白合成，抑制溶酶体酶等酶的活性，干扰OC对骨的吸附和重吸收；
* D. 抑制 MMP-1的分泌及骨基质的降解
* E.缓解MM相关的疼痛，提高生活质量。
* (2)抗MM作用：
* A. 减少IL-6、TNF的含量；
* B. 促进MMC 凋亡；
* C. 直接抑制MMC的生长；
* D. 通过T细胞激活抗MM的免疫反应；
* E. 抗血管新生作用；
* F. 动物模型中已显示出抗MM效应。
双磷酸盐的用法
* 帕米磷酸盐(pamidronate)90 mg/次静脉点滴至少6小时，一月一次。肾功能不全者适当减量。
* 脞来磷酸(zoledronate)4mg/次静脉点滴至少15分钟, 脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍。
* 孤立浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤或惰性骨髓瘤不推荐使用双磷酸盐。
* 止痛：吗啡类
* 骨折整形：脊椎成型术
* 局部放疗：主要用于孤立浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤。
*治疗MM骨病的新药：
* (1) AMGN0007(RANK-FC融合蛋白)
* (2)抗 IL-6 抗体
* (3)抗 MMP 疗法
*
七.临床中存在的问题
* ①少数骨质破坏与浆细胞、M蛋白值等病情进展指标不平行；
* ②骨质破坏少有吸收，即使allo-BMT。MM骨修复率仅10%；......（后略) ......
多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策
首都医科大学附属北京朝阳医院
血液肿瘤科 黄仲夏
* 多发性骨髓瘤(MM)是一B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏--即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。
一.发生率
* U.S3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2。
* 过去30年以400%的发生率增加，其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。
* 中位发病年龄为65岁，3%患者年龄小于40岁。
二.发病机理
* (一)正常骨重建：
* 破骨细胞(OC)旧骨重吸收=成骨细胞(OB)新骨重建
* OB、骨基质细胞与OC的相互作用在骨吸收机制中更为重要。
*
1.成骨细胞(OB)：
* 1 为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；
* 2 参与OC的激活、分化、成熟，为骨吸收的必要条件；
* 3 分泌骨钙素(BGP)、骨桥蛋白(OPN,Osteopontin)、FN(Fibronectin)、VN(Vitronectin)等多肽因子，参与成骨过程；
* 4 生成IL-6等因子，且参与OC的骨吸收；
* 5 OB表达一对特异性因子--RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG(护骨素)，是一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。
2 骨基质
* 1 诱导和调控OC的活化和骨吸收--通过OC膜整合素实现；
* 2 多肽分子(骨钙素、骨桥蛋白、FN、VN等，由OB分泌，储存于骨基质)与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素--细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；
* 3 生成基质金属蛋白酶(MMPs)：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
MMPs家族分五类：
* 胶原酶：MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-19
* 明胶酶：MMP-2、MMP-9
* 基质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11
* 膜型MMP：MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP
* 其它：MMP-7
* 首先MMP-1在中性PH环境下降解I型胶原(骨和骨基质层的主要结构蛋白)和II型胶原(软骨的主要成分)；
* 接着明胶酶MMP-2和MMP-9启动并降解IV型胶原(软骨和基底膜的主要结构蛋白)并变性蛋白，引起骨质脱矿和基质溶解；
* MMP-3可溶解弹性硬蛋白、纤连蛋白、酪蛋白等糖蛋白，后者也是软骨的构成成分。
* 最后CPK在适宜PH环境下溶解残余的蛋白样物质。
* 在上述过程中，细胞因子IL- 1、IL-6 和可溶性IL-6R可上调OC的作用及MMP-2、 MMP-3和 MMP-13的产生
* MMPs活动与基因表达、蛋白酶激活和特异性的MMPs组织抑制剂(TIMP)的相互作用有关。
* 生理条件下，MMPs/TIMP维持一动态平衡。
3 破骨细胞(OC)
* 目前把抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和降钙素(CT)作为 鉴定OC的标志。
*
破骨细胞分化过程：
* CD34+ 干细胞
*↓
* TRAP阴性前破骨细胞
*↓
* TRAP阳性前破骨细胞
*↓
* TRAP阳性破骨细胞
*
* OC在骨吸收与重建中起启动作用。
* OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘、空泡区(含许多酶)、封锁带(保证骨吸收的酸性环境)和细胞基底部(含丰富线粒体、高尔基体和粗面内质网等)，进行破骨活动。
* 在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K(CK)和基质金属蛋白酶(MMPs)。
4RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的、效应因子
* RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。
* OC源于单核巨噬系统，在骨吸收中，先分化为多核细胞。
* OC表达RANK(细胞核因子κB受体活化因子)，当RANK被其配基RANKL结合激活时，可增强OC前体细胞的增殖、分化和生存，成熟OC的迁移和激活也加强，而凋亡被抑制，使OC的数量增加、功能明显增强。
* RANKL主要由OB产生，此外免疫细胞(如T细胞)、肿瘤细胞也表达RANKL。
* 当OC上的RANK被激活与RANKL结合时，引起OC的骨吸收。
* OB分泌OPG，OPG为RANKL拮抗剂，能特异阻断RANKL对OC的刺激作用，故称骨保护素，抑制骨质重吸收。
* OPG可抑制1，25(OH)2D3、PTH、IL-11三种途径诱导的破骨细胞形成；抑制破骨细胞在骨表面形成吸收陷窝的能力；促进破骨细胞凋亡，抑制其生存。
* OPG作为RANKL的假目标受体可与RANK竞争抑制地与同一个配基RANKL结合，但OPG对RANKL的结合能力较RANK强。
* RANK及其膜信号受体RANK和假目标受体OPG之间的平衡是调节OC分化、活化的关键因素。
* 生理条件下， RANKL/OPG维持一动态平衡。
* 无诱导条件下，OPG的表达占优势。
*
* 引起骨吸收的上述因素均通过RANKL/OPG系统起作用。
* RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子
5 骨吸收的调节因子
* 降钙素(CT)：抑制骨吸收和降低血钙，CT对OC有直接抑制作用。 OC膜上丰富的CTR与CT结合，抑制Na-K-ATP酶，使波状缘伸展受限， OC不能黏附骨面、酸分泌减少
* PTH：调节钙、磷代谢，促进骨吸收。OB膜上有PTH - R，OC膜上无。
* PTH的作用机制：使OC内空泡增多、促进酸分泌和水解酶合成、促进cAMP生成。
* 前列腺素(PGs)：抑制OC活性，抑制骨吸收
* 1;25(OH)2VD3：在钙、磷作用下由肾产生，增加OC数量，激活OC的成熟，与PTH有协同作用。
(二)骨髓瘤骨病发病机制
* 仍不清楚 。
1 骨髓瘤骨病的研究历史
* 骨髓瘤骨质破坏的三种类型：
* ①72% MM患者以骨吸收为主，称为不平衡性破骨性MM；
* ②20%患者成骨和破骨均增强，称为平衡性MM；
* ③8%患者临床上缺乏骨病变，骨病变随病情进展出现。
* 骨活检病理切片显示，骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强，破骨细胞数量增多。
* 破骨细胞为多发性骨髓瘤骨病发生的主要效应细胞。
* 破骨细胞可能通过分泌破骨细胞激活因子(OAFs)引起溶骨性骨质破坏。
* OAFs的成分仍不清楚。
* OAFs主要由IL-1 ? 、IL-6、TNF ? 和TNF?(LT)组成；
* OAFs量与溶骨程度呈正相关；
* 在OAFs中，IL-1?和IL-6为主要的溶骨因子，TNF? 和TNF?(LT)的溶骨作用较弱，仅为IL-1?的1/1000。它们有协同和放大作用；
* 在活体实验中，上述因子均不能单独引起骨质破坏。
MIP-1(巨噬细胞炎性蛋白-1)
* MIP-1由骨髓瘤细胞产生，其受体存在于骨髓基质细胞、破骨细胞或骨髓瘤细胞表面。
* 当MIP-1与其受体结合后，可诱导骨髓基质细胞表达RANKL，增加破骨细胞的形成和骨质重吸收。
* 此外，MIP-1可促进骨髓瘤细胞的迁移和信号传导，有利于骨髓瘤细胞的的增殖和生存。
* 国外学者对92例MM患者的研究也证实，患者MIP-1基因的表达增强。
* 在鼠骨髓瘤模型中应用抗MIP-1，可明显减弱MM的溶骨程度，且减慢MM的病情进展及肿瘤负荷。
2 RANKL/OPG系统为MM骨病的主要的终末效应因子
* MM中存在RANKL/OPG比率失衡--RANKL表达上调，OPG表达下降，这种变化与MM骨病的发生有关；
* RANKL主要由骨髓基质细胞(BMSCs)表达，L-1?、骨髓瘤细胞(MMC)对RANKL的产生有正向刺激作用；
* MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。
* RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围、肿瘤负荷和预后有关。
* MMC与OC的生长有交互支持和促进作用；且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。
* 推测在MM中，MMC与OC形成了恶性循环生长圈。
3 骨髓瘤骨病可能的发病机制
* 一旦MMC浸润骨髓，MMC黏附于骨髓基质细胞分泌OAFs，包括IL-1 ? 、IL-6、TNF ? 和TNF?(LT)等，这些因子促进基质细胞和OB分泌过多的RANKL，引起RANKL/OPG比率异常，使OC活化、分化和成熟加强，骨形成减弱，引起骨髓瘤骨病。
三.骨髓瘤骨病的临床表现
* 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。
* 大约70-80%患者有不同程度的骨痛，部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
*由于本病患者常有严重骨质疏松，可在稍用力或不经意情况下发生病理性骨折；
* 突然的、严重的疼痛可能为骨折的信号；
* 脊椎骨折造成的机械性压迫可引起神经系统症状，严重者造成截瘫。
* 高钙血症发生于30%的患者，可引起乏力、口渴。
* 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。
* 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。
* 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
四.诊断与鉴别诊断
* 由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：
(一)诊断标准
* 骨髓浆细胞>10%，并有异常浆细胞或组织活检证实为骨髓瘤细胞；
* 血清中出现大量M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿M蛋白(即尿本周氏蛋白)>1.0g/24h；
* 无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
* 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。
* 注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
五.骨髓瘤骨病的检查手段
* X线检查：在本病诊断中具有重要意义。
* 典型表现为：
* ①穿凿样溶骨性病变；
* ②弥漫性骨质疏松；
* ③病理性骨折。
* MRI：
* PET：
* CT:
* 临床上骨X线检查只有当骨质脱钙达20%才有阳性发现
六.骨髓瘤骨病的治疗对策
* 适当活动
* 避免危险的生活方式
* 化疗:
* PBSCT:
* 纠正骨痛和高钙：最好的途径是治疗MM并控制高钙。
* 双磷酸盐可起到这双重作用。打破MMC与OC的恶性循环。
双磷酸盐的应用
* 双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物，以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。
* 这种结构可抵御水解，且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。
* 故双磷酸盐对骨有亲和力，应用于体内后，首先进入骨吸收部位，一旦沉积于骨表面，即被OC吸收。
双磷酸盐的作用
* (1)对骨吸附的作用：
*
* A. 与骨结合，直接抑制骨吸收；
* B. 改变骨基质的活性，影响其对OC的激活；
* C. 抑制破骨细胞活性，使其波状缘消失，抑制机动蛋白合成，抑制溶酶体酶等酶的活性，干扰OC对骨的吸附和重吸收；
* D. 抑制 MMP-1的分泌及骨基质的降解
* E.缓解MM相关的疼痛，提高生活质量。
* (2)抗MM作用：
* A. 减少IL-6、TNF的含量；
* B. 促进MMC 凋亡；
* C. 直接抑制MMC的生长；
* D. 通过T细胞激活抗MM的免疫反应；
* E. 抗血管新生作用；
* F. 动物模型中已显示出抗MM效应。
双磷酸盐的用法
* 帕米磷酸盐(pamidronate)90 mg/次静脉点滴至少6小时，一月一次。肾功能不全者适当减量。
* 脞来磷酸(zoledronate)4mg/次静脉点滴至少15分钟, 脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍。
* 孤立浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤或惰性骨髓瘤不推荐使用双磷酸盐。
* 止痛：吗啡类
* 骨折整形：脊椎成型术
* 局部放疗：主要用于孤立浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤。
*治疗MM骨病的新药：
* (1) AMGN0007(RANK-FC融合蛋白)
* (2)抗 IL-6 抗体
* (3)抗 MMP 疗法
*
七.临床中存在的问题
* ①少数骨质破坏与浆细胞、M蛋白值等病情进展指标不平行；
* ②骨质破坏少有吸收，即使allo-BMT。MM骨修复率仅10%；......（后略) ......
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