[文章编号] 1002 - 0179 (2003) 02 - 0268 - 02 ·综述·

    尿道下裂病因学的实验动物研究进展 The Present Study of Experiment Animal About the Etiology of Hypospadias

    龚春雨1

    , 黄云3

    综述 黄鲁刚2

    , 李虹1

    审校 GONG Chun - yu , HUang Yun , HUANGLu - gang , LI Hong

    (11四川大学华西医院泌尿外科; 21四川大学华西医院小儿外科泌尿专业; 31四川大学华西医院胸外科研究生; 四川成都 610041)

    ( Urology department , West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China)

    摘要: 本文通过对尿道下裂病因学的实验动物研究进展 , 包括: ①环境因素的动物研究; ②内分泌因素; ③

    基因 (染色体) 因素等作综述 , 目的是为了了解尿道下裂实验动物的研究现状 , 探讨更好的实验动物模型 , 并进

    一步研究本病发病及发病率逐年增高的病因。

    关键词: 尿道下裂; 病因; 实验动物

    [中图分类号] R695 [文献标识码] A

    Abstract : The objectives of the review is to discuss the present study of experiment animal about the etiology of hypospadias ,including ①environment factor②endocrine factor ③genes (chromosome) factor ; Expect more practical experiment animal model

    for further study about the etiology.

    Key words : hypospadias ; experiment animal ; etiology

    (Received date : 2003 - 03 - 28)

    作者简介: 龚春雨 (1972 年 - ) , 男, 四

    川仁寿人, 在读硕士。主要研究下尿路疾

    病。

    尿道下裂 ( hypospadias) 是一种因前尿

    道发育不良而致尿道开口达不到正常位置的

    阴茎畸形, 常并发阴茎下屈, 它是小儿泌尿

    疾病常见的先天性畸形, 主要见于男性[1 ]。

    据国外统计, 活产婴儿中发病率近 1/ 250～

    1/ 300。我国发病率约为 2～3/ 1000。近三十

    年来, 此病发病率有明显增加的趋势, 美国

    两个出生缺陷监测机构资料显示: 80 年代较

    70年代发病率增加了一倍, 与欧洲报告相类

    似。美国疾病控制中心研究报告发现: 不仅

    轻度尿道下裂发病率增加, 而且重度尿道下

    裂发病率也有增加, 提示了这种增加不是由

    于监测或报告病例增加的缘故[2 ]。我国出生

    缺陷中心 (2001) 也报告了本病有上升的趋

    势。

    尿道下裂患儿由于其生殖器外观和排尿

    方式的异常给患儿的生理及心理发育带来严

    重影响, 本病还常合并其它畸形如隐睾、斜

    疝等, 成年后将导致性生活困难, 给患儿及

    家庭的生活带来严重影响。人们正积极研究

    该病的发生机制及发病率增加的原因。

    人类对正常尿道发育的细胞和分子水平

    知之甚少, 尿道下裂畸形的发病过程非常复

    杂, 病因远未弄清[3 ]。除进行流行病因素调

    查外, 我们应加强尿道下裂实验动物 (胎儿

    期和出生后) 的研究, 特别是暴露于致内分

    泌紊乱因子所致的生殖器畸形[4 ]。学者们研

    究了尿道下裂动物并试着探讨本病的各种病

    因和作用机制, 现就有关本病病因的动物模

    型研究进展作一综述。

    1 环境因素的动物研究 发育中的动物生殖器官和非生殖器官长

    期暴露于环境激素样物后, 可出现器质性改

    变, Iguchi T等研究了环境化学污染物对实

    验动物、野生动物和人的副作用, 发现许多

    释放入环境的化学物质破坏了野生动物和人

    的内分泌系统, 认为动物模型可用作指标来

    观察其暴露于环境化学物质后可能的结

    果[4 ]。日本学者竹内纯一发现许多化学物质

    通过与雌激素受体结合后具有雌激素活性即

    内分泌紊乱物质 (欧美国家也称为环境荷尔

    蒙物质或环境激素)

    [5 ]。越来越多的学者认

    为, 众多的国家都使用多种环境污染物如杀

    虫剂、除草剂和工业化学制剂, 美国 EPA列

    出了60 种环境化学物质, 美国疾病防治中

    心列出48种, 世界野生动物基金会 (WWF)

    也列出68 种环境污染物有致内分泌紊乱作

    用, 即属环境荷尔蒙物质[6 ,7 ,8 ]

    , 因此环境污

    染物更可能解释全球范围内尿道下裂发病率

    升高的某些因素。但环境污染物作用于人引

    起尿道下裂全球范围内尿道下裂的发病率升

    高的机制并不清楚, 许多人推测环境污染物

    是通过迫使动物正常内分泌因素改变而发生

    下裂畸形, 因为人们经常摄入或接触有雌激

    素活性的物质如杀虫剂、天然植物激素、塑

    料制品的副产品、药物等等, 即使象金属罐

    装食品内衬塑料也明确含有雌激素类物

    质[6 ,7 ]。另外, 这些物质大量出现在鱼类和

    海水中, 因生物浓集作用使食物链中高级动

    物的器官浓度明显增高。许多野生动物的繁

    殖能力和健康已受到损害, 例如, 多种鸟类

    蛋壳变薄的原因是杀虫剂具有雌激素活性,鸟儿通过吃虫子而受累[8 ]。

    有学者已用工业制剂诱导出尿道下裂动

    物。Foster 等以一组广泛使用的化学塑形剂

    和溶解剂: 苯二甲酸盐如丁基苯二甲酸酯 (DBP) (DBP是一种价廉实用的塑性剂, 也

    是一种广泛存在的环境污染物) 、DEP、BBP

    和DEHP等作用于雄鼠生殖道发育重要时期,得到了明显的畸形, 包括尿道下裂、附睾畸

    形、乳头滞留, 肛生殖距离 (AGD) 变短,另有一些雄鼠在100 天时出现睾丸间质细胞 (leyding cell) 腺瘤, 等, 他们发现仅 DBP与

    大多数畸形有剂量倚赖关系, 而 BBP 和

    DEHP和它们的代谢产物没有剂量倚赖关系。

    分析实验结果后, Foster 认为: 苯二甲酸盐

    DBP等干扰了发育敏感期的啮齿动物的雄激

    素受体所致。对胚胎雄鼠睾丸进行检查, 提

    示睾酮水平明显减少及间质细胞数量明显增

    加, 而我们已经知道: 间质细胞对雄激素受

    体和3 -β羟基甾醇脱氢酶敏感。因此, 他

    们认为苯二甲酸盐酯可抑制胎儿睾酮合成,DBP类化学物质可能通过尚未认识的抗雄激

    素机制潜在地干扰了雄性生殖道的发育, 但

    不表现为雄激素受体的拮抗剂[9 ]。Mylchreest

    等深入研究了孕兔后期暴露于丁基苯二甲酸

    盐 (DBP) 时, 兔雄胎生殖发育与 DBP 有剂

    量依赖关系。在此之前, 对DBP有限的剂量

    反应研究报告了它对雄性生殖发育和功能的

    影响, 但未能建立一个NOAEL (临界副作用

    水平) , 所以他们进行了深入的剂量 - 反应

    研究。从怀孕 12 到 21 天, 5 个组的每只孕

    鼠给予了 0 , 0. 5 , 5 , 50 , 及 100mg/ kg/天 (每组 n = 19 - 20) , 第六组每只给予了

    500mg/ kg/天 (n = 11) ......