心力衰竭的生物标志物 .doc
http://www.100md.com
参见附件(37kb)。
心力衰竭的生物标志物
Biomarkers in Heart Failure
心力衰竭(Heart Failure，HF)是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和(或)心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。
心衰的细胞因子假说
根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18)由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。
炎症细胞因子
炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。
C-反应蛋白(CRP)是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CRP>3.23mg/L的患者与超敏CRP<3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CRP升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和至少3种白细胞介素(白细胞介素-1、-6和-18)被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现，TNF-α与心肌细胞坏死相关；血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下：(1)抑制心肌收缩力；(2)介导心室重构；(3)调导心肌细胞凋亡。
白介素-1(IL-1)，研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的活性增强，基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。
IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测慢性HF临床终点事件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明，可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。
Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。
黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1(ICAM-1)上调，左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。
趋化因子-1(MCP-1)是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。
心衰过程中炎症生物标志物的有害作用：(1)已知的：左心室功能紊乱，肺水肿，心肌病，骨骼肌血流量降低，内皮功能障碍，食欲减退及恶液质；(2)潜在的：受体与腺苷酸环化酶解偶联，胎儿基因程序的激活，心肌细胞凋亡。
氧化应激
活性氧簇(包括超氧负离子、过氧化氢和羟基)和内源性抗氧化物防御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能，促时心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白，导致肌细胞凋亡和坏死。氧化应激与心律失常和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮含酶的活性，引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活化，循环中的儿茶酚胺水平升高，以及超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐，这些均可增强氧化应激反应。
细胞外基质重塑
心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供"骨架"，决定了它们的大小和形状。正常情况下，基质金属蛋白酶(可使纤维胶原降解的蛋白水解酶)和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，与心室扩张和重塑有关。胶原合成异常增多也有可能损害心功能，因此导致的过度纤维化可损伤心室功能。因此，一方面，提示细胞外基质降解增多的标志物水平升高，另一方面，提示胶原过度合成的标志物水平升高，都是与心衰患者左室功能受损和不良临床转归相关。
神经激素
上世纪60年代初，有人报告，心衰患者静息时血浆去甲肾上腺素水平异常升高，运动时进一步升高。尿中的去甲肾上腺素代谢物也升高。这些发现提示，心衰患者的交感神经系统被激活。神经激素紊乱有可能在心衰中起致病性作用。研究证实，血浆去甲肾上腺素水平是死亡的独立预测因素。Swedberg等人的重要观察表明，心衰患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统也处于活化状态。
在这些发现之后，人们的注意力集中在血管内皮细胞分泌的大内皮素-1上，它是由39个氨基酸组成的一种激素，在循环中转化为有活性的神经激素--内皮素-1。内皮素-1是引发血管平滑肌收缩、增殖，心室和血管纤维化的强力刺激物，是其他神经激素的增效剂。心衰患者的内皮素-1和大内皮素-1血浆水平升高，而且这种升高与肺动脉压、疾病严重程度和病死率直接相关 ......
心力衰竭的生物标志物
Biomarkers in Heart Failure
心力衰竭(Heart Failure，HF)是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和(或)心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。
心衰的细胞因子假说
根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18)由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。
炎症细胞因子
炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。
C-反应蛋白(CRP)是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CRP>3.23mg/L的患者与超敏CRP<3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CRP升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和至少3种白细胞介素(白细胞介素-1、-6和-18)被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现，TNF-α与心肌细胞坏死相关；血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下：(1)抑制心肌收缩力；(2)介导心室重构；(3)调导心肌细胞凋亡。
白介素-1(IL-1)，研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的活性增强，基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。
IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测慢性HF临床终点事件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明，可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。
Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。
黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1(ICAM-1)上调，左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。
趋化因子-1(MCP-1)是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。
心衰过程中炎症生物标志物的有害作用：(1)已知的：左心室功能紊乱，肺水肿，心肌病，骨骼肌血流量降低，内皮功能障碍，食欲减退及恶液质；(2)潜在的：受体与腺苷酸环化酶解偶联，胎儿基因程序的激活，心肌细胞凋亡。
氧化应激
活性氧簇(包括超氧负离子、过氧化氢和羟基)和内源性抗氧化物防御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能，促时心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白，导致肌细胞凋亡和坏死。氧化应激与心律失常和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮含酶的活性，引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活化，循环中的儿茶酚胺水平升高，以及超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐，这些均可增强氧化应激反应。
细胞外基质重塑
心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供"骨架"，决定了它们的大小和形状。正常情况下，基质金属蛋白酶(可使纤维胶原降解的蛋白水解酶)和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，与心室扩张和重塑有关。胶原合成异常增多也有可能损害心功能，因此导致的过度纤维化可损伤心室功能。因此，一方面，提示细胞外基质降解增多的标志物水平升高，另一方面，提示胶原过度合成的标志物水平升高，都是与心衰患者左室功能受损和不良临床转归相关。
神经激素
上世纪60年代初，有人报告，心衰患者静息时血浆去甲肾上腺素水平异常升高，运动时进一步升高。尿中的去甲肾上腺素代谢物也升高。这些发现提示，心衰患者的交感神经系统被激活。神经激素紊乱有可能在心衰中起致病性作用。研究证实，血浆去甲肾上腺素水平是死亡的独立预测因素。Swedberg等人的重要观察表明，心衰患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统也处于活化状态。
在这些发现之后，人们的注意力集中在血管内皮细胞分泌的大内皮素-1上，它是由39个氨基酸组成的一种激素，在循环中转化为有活性的神经激素--内皮素-1。内皮素-1是引发血管平滑肌收缩、增殖，心室和血管纤维化的强力刺激物，是其他神经激素的增效剂。心衰患者的内皮素-1和大内皮素-1血浆水平升高，而且这种升高与肺动脉压、疾病严重程度和病死率直接相关 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(37kb)。