异基因造血细胞移植后白血病复发防治策略与进展 .doc
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参见附件(2108kb)。
异基因造血细胞移植后白血病复发防治策略与进展
达万明
(解放军总医院血液科)
造血细胞移植(Hematopoietic cell transplantation, HCT)是近年来临床医学创建的重大新技术之一。实践证实，它是一个涉及基础与临床多学科的医学工程，其进展在一定程度上也依赖于基础与临床多学科理论与方法的成果。近年来与HCT技术相关各学科新理论、新技术和新产品的不断进步，使HCT技术不断成熟，已成为治愈恶性血液病、某些实体瘤、遗传性疾病和免疫性疾的重要选择方法。据统计临床首次缓解的AML、ALL和CML患者接受HLA相合异基因HCT(allo-HCT)后的长期无病生存率分别在70%、65%和75%左右，无疑它是治疗恶性血液病的革命性的突破。然而分析移植后死亡原因，移植物抗宿主病(GVHD)、感染、疾病复发、多脏器功能衰竭等分别约占15%、25%、33%及14%等。新近在防治GVHD、感染及保护和改善脏器功能的临床探索实践中已取得了长足的进步，明显改善了HCT后患者的长期存活，这样移植后疾病的复发成了直接影响患者长期生存的主要因素。我们206例单倍型相合移植后死因分析中，死于疾病复发者近30%，特别是高危型急性白血病患者移植后复发率可高达40%或以上，占移植后死亡原因的首位(见表1)。因此探讨防治移植后复发的相关因素、预防策略及治疗方法是进一步提高allo-HCT治疗白血病疗效的迫切需要。
表1 北京市道陪医院Haplo-HCT后复发情况
例 数 复发例数1年复发率(%)2年复发率(%)3年复发率(%)4年复发率(%)5年复发率(%) 标危 70 3 1.61 1.61 5.71 10.95 10.95 高危 79 13 12.28 17.45 32.78 32.78 32.78 挽救 57 25 39.89 63.44 68.66 68.66 68.66 总 206 41 16.43 23.02 30.76 32.80 32.80
一、异基因造血细胞移植后复发的相关因素
如上所述，HCT是一个涉及基础与临床多学科的医学工程，这一技术的一系列重要环节包括：受者移植前的准备和最佳时机的选择、HLA配型、供者及移植物的选择、移植前预处理方案、移植物抗宿主病(GVHD)防治、移植后近/远期并发症防治及复发防治等。每个技术环节的操作都对疗效产生重大影响，也与移植后复发密切相关：
1、受者因素：大量实践证实急性白血病各亚型、初诊时体内白血病细胞的负荷量、有无髓外病灶、患者白血病生物学特征等预后危险度分层都与移植后复发密切相关。特别是接受移植时的疾病状态是allo-HCT后复发的主要因素。AML患者首次缓解(CR1)、CR2或首次复发及疾病晚期移植后的复发率分别为15%、25%和85%左右，ALL患者CR1、CR2和疾病晚期移植后的复发率分别约为24%、30%和41%。
2、供者的因素：供受者之间关系及其HLA相合程度皆与移植后复发有关(相合同胞？不全合家族成员？相合非血缘？不全合非血缘？)。HLA相合非血缘供体移植的复发率低于相合同胞供者；供受者间KIR受体/HLA配体不相合异基因造血干细胞移植治疗髓性白血病，尤其是去T细胞的单倍型造血干细胞移植中，移植后复发率较低；另外供者年龄和性别也应注意，一般女供男时，移植后GVHD的发生率会高一些，常也伴有一定的移植物抗白血病效应。
3、移植物：通常临床所用的移植物有骨髓(BM)、动员的外周血干细胞(PBSC)和脐带血干细胞(CB)。临床结果表明PBSCT后的复发率较BMT者低(见图1)。CBT后的复发率尚有争议，多数学者认为可能会高一些。接受去T细胞的造血干细胞移植者复发率明显增高；
图1.PBSCT与BMT后复发率的比较
4、移植技术:首先是预处理方案,如清髓性方案的复发率低于减低强度或非清髓性方案，对ALL患者含TBI方案的复发率低于不含TBI方案等。在临床上根据患者的具体情况个体化探索更有效的预处理方案，对防治移植后复发有十分重要得意义，这方面的内容将在下文中重点讨论；预防GVHD方案对移植后复发也有一定影响, 如环孢菌素(CSA)的剂量过低容易导致复发(图2)。移植后急慢性GVHD的发生与否以及程度也与复发密切相关。通常认为移植后发生GVHD，特别是慢性GVHD者复发率低，这种关系在髓性白血病中十分明显，其实在ALL患者也较明显。图3例示了ALL接受HLA相合同胞HCT后有无GVHD对复发的影响；移植后应用免疫抑制剂的强度和时间对防止复发至关重要，为了克服供受者HLA不合屏障所采取的免疫抑制的适当应用至为关键。免疫抑制不足可导致致命的GVHD或移植物被排斥，免疫抑制过强(如移植物体外去T细胞)则有可能削弱移植物抗瘤效应，致使疾病复发。因此，如何综合的恰当的应用免疫抑制和调节剂，即要有效控制GVHD的发生，又要避免免疫抑制过度所至的各种感染并发症和疾病复发，是移植临床一直研究的焦点。
临床上对于具体患者，以上诸多因素中有一些有利因素是可以创造和选择的，然而有一些因素是难以改变的，如患者白血病细胞的生物学特征、或已产生耐药及理想供者缺如等。因此，在临床上医师的责任是尽可能的创造或选择有利于防治移植后复发的最佳条件、时机和组合，争取最好的结果。
图2.GVHD预防方案CSA用量与移植后复发的关系
图3 ALL接受HLA相合同胞HCT后有无GVHD对复发的影响
二、微小残留白血病细胞的检测
移植后微小残留白血病细胞的检测对监测移植后早期复发非常重要(图4)。虽然骨髓细胞形态学、白血病干细胞克隆性培养、白血病细胞表面异常分子的免疫学以及细胞内异常基因和相关蛋白的测定，皆为较特异的方法。但从临床应用的角度，多色流式细胞仪(FCM)和PCR测定移植后骨髓细胞表达表面异常分子和胞内异常白血病基因的残留克隆性细胞是较方便、快速和敏感方法(图5)。通常在1～2天内出结果，且敏感性达10-5以上。如果定期动态检测则意义更大，应当成为常规。值得一提的是少数患者常表现为髓外局灶性复发或形成白血病肉瘤，因此应定期影象学检查，如CT、MIR、PET或PET-CT等，特别对发生在中枢神经系统、骨膜下、浆膜腔、肺及肠道等者十分必要。新近我们用PET-CT发现了一些以髓外多部位白血病肉瘤复发患者，不但能早期诊断，且能准确定位，对定向清除治疗和随后的疗效评估都有肯定的帮助。
图4 微小残留病检测的方法及意义
图5多色细胞流式仪(FCM)和PCR测定移植后骨髓细胞中表达表面异常分子和胞内异常基因的残留克隆性白血病细胞是较方便、快速和敏感方法
三、异基因造血细胞移植后白血病复发防治策略
由此可见，异基因HCT后复发的防治是一项移植技术的重要内容和策略，贯穿从移植前及移植过程各重要环节的措施中。包括移植前对病情和复发因素的评估、供者和移植物及预处理方案的选择、免疫抑制移植剂的应用及免疫功能重建检测、GVHD的治疗、残留白血病细胞的监测等 ......
异基因造血细胞移植后白血病复发防治策略与进展
达万明
(解放军总医院血液科)
造血细胞移植(Hematopoietic cell transplantation, HCT)是近年来临床医学创建的重大新技术之一。实践证实，它是一个涉及基础与临床多学科的医学工程，其进展在一定程度上也依赖于基础与临床多学科理论与方法的成果。近年来与HCT技术相关各学科新理论、新技术和新产品的不断进步，使HCT技术不断成熟，已成为治愈恶性血液病、某些实体瘤、遗传性疾病和免疫性疾的重要选择方法。据统计临床首次缓解的AML、ALL和CML患者接受HLA相合异基因HCT(allo-HCT)后的长期无病生存率分别在70%、65%和75%左右，无疑它是治疗恶性血液病的革命性的突破。然而分析移植后死亡原因，移植物抗宿主病(GVHD)、感染、疾病复发、多脏器功能衰竭等分别约占15%、25%、33%及14%等。新近在防治GVHD、感染及保护和改善脏器功能的临床探索实践中已取得了长足的进步，明显改善了HCT后患者的长期存活，这样移植后疾病的复发成了直接影响患者长期生存的主要因素。我们206例单倍型相合移植后死因分析中，死于疾病复发者近30%，特别是高危型急性白血病患者移植后复发率可高达40%或以上，占移植后死亡原因的首位(见表1)。因此探讨防治移植后复发的相关因素、预防策略及治疗方法是进一步提高allo-HCT治疗白血病疗效的迫切需要。
表1 北京市道陪医院Haplo-HCT后复发情况
例 数 复发例数1年复发率(%)2年复发率(%)3年复发率(%)4年复发率(%)5年复发率(%) 标危 70 3 1.61 1.61 5.71 10.95 10.95 高危 79 13 12.28 17.45 32.78 32.78 32.78 挽救 57 25 39.89 63.44 68.66 68.66 68.66 总 206 41 16.43 23.02 30.76 32.80 32.80
一、异基因造血细胞移植后复发的相关因素
如上所述，HCT是一个涉及基础与临床多学科的医学工程，这一技术的一系列重要环节包括：受者移植前的准备和最佳时机的选择、HLA配型、供者及移植物的选择、移植前预处理方案、移植物抗宿主病(GVHD)防治、移植后近/远期并发症防治及复发防治等。每个技术环节的操作都对疗效产生重大影响，也与移植后复发密切相关：
1、受者因素：大量实践证实急性白血病各亚型、初诊时体内白血病细胞的负荷量、有无髓外病灶、患者白血病生物学特征等预后危险度分层都与移植后复发密切相关。特别是接受移植时的疾病状态是allo-HCT后复发的主要因素。AML患者首次缓解(CR1)、CR2或首次复发及疾病晚期移植后的复发率分别为15%、25%和85%左右，ALL患者CR1、CR2和疾病晚期移植后的复发率分别约为24%、30%和41%。
2、供者的因素：供受者之间关系及其HLA相合程度皆与移植后复发有关(相合同胞？不全合家族成员？相合非血缘？不全合非血缘？)。HLA相合非血缘供体移植的复发率低于相合同胞供者；供受者间KIR受体/HLA配体不相合异基因造血干细胞移植治疗髓性白血病，尤其是去T细胞的单倍型造血干细胞移植中，移植后复发率较低；另外供者年龄和性别也应注意，一般女供男时，移植后GVHD的发生率会高一些，常也伴有一定的移植物抗白血病效应。
3、移植物：通常临床所用的移植物有骨髓(BM)、动员的外周血干细胞(PBSC)和脐带血干细胞(CB)。临床结果表明PBSCT后的复发率较BMT者低(见图1)。CBT后的复发率尚有争议，多数学者认为可能会高一些。接受去T细胞的造血干细胞移植者复发率明显增高；
图1.PBSCT与BMT后复发率的比较
4、移植技术:首先是预处理方案,如清髓性方案的复发率低于减低强度或非清髓性方案，对ALL患者含TBI方案的复发率低于不含TBI方案等。在临床上根据患者的具体情况个体化探索更有效的预处理方案，对防治移植后复发有十分重要得意义，这方面的内容将在下文中重点讨论；预防GVHD方案对移植后复发也有一定影响, 如环孢菌素(CSA)的剂量过低容易导致复发(图2)。移植后急慢性GVHD的发生与否以及程度也与复发密切相关。通常认为移植后发生GVHD，特别是慢性GVHD者复发率低，这种关系在髓性白血病中十分明显，其实在ALL患者也较明显。图3例示了ALL接受HLA相合同胞HCT后有无GVHD对复发的影响；移植后应用免疫抑制剂的强度和时间对防止复发至关重要，为了克服供受者HLA不合屏障所采取的免疫抑制的适当应用至为关键。免疫抑制不足可导致致命的GVHD或移植物被排斥，免疫抑制过强(如移植物体外去T细胞)则有可能削弱移植物抗瘤效应，致使疾病复发。因此，如何综合的恰当的应用免疫抑制和调节剂，即要有效控制GVHD的发生，又要避免免疫抑制过度所至的各种感染并发症和疾病复发，是移植临床一直研究的焦点。
临床上对于具体患者，以上诸多因素中有一些有利因素是可以创造和选择的，然而有一些因素是难以改变的，如患者白血病细胞的生物学特征、或已产生耐药及理想供者缺如等。因此，在临床上医师的责任是尽可能的创造或选择有利于防治移植后复发的最佳条件、时机和组合，争取最好的结果。
图2.GVHD预防方案CSA用量与移植后复发的关系
图3 ALL接受HLA相合同胞HCT后有无GVHD对复发的影响
二、微小残留白血病细胞的检测
移植后微小残留白血病细胞的检测对监测移植后早期复发非常重要(图4)。虽然骨髓细胞形态学、白血病干细胞克隆性培养、白血病细胞表面异常分子的免疫学以及细胞内异常基因和相关蛋白的测定，皆为较特异的方法。但从临床应用的角度，多色流式细胞仪(FCM)和PCR测定移植后骨髓细胞表达表面异常分子和胞内异常白血病基因的残留克隆性细胞是较方便、快速和敏感方法(图5)。通常在1～2天内出结果，且敏感性达10-5以上。如果定期动态检测则意义更大，应当成为常规。值得一提的是少数患者常表现为髓外局灶性复发或形成白血病肉瘤，因此应定期影象学检查，如CT、MIR、PET或PET-CT等，特别对发生在中枢神经系统、骨膜下、浆膜腔、肺及肠道等者十分必要。新近我们用PET-CT发现了一些以髓外多部位白血病肉瘤复发患者，不但能早期诊断，且能准确定位，对定向清除治疗和随后的疗效评估都有肯定的帮助。
图4 微小残留病检测的方法及意义
图5多色细胞流式仪(FCM)和PCR测定移植后骨髓细胞中表达表面异常分子和胞内异常基因的残留克隆性白血病细胞是较方便、快速和敏感方法
三、异基因造血细胞移植后白血病复发防治策略
由此可见，异基因HCT后复发的防治是一项移植技术的重要内容和策略，贯穿从移植前及移植过程各重要环节的措施中。包括移植前对病情和复发因素的评估、供者和移植物及预处理方案的选择、免疫抑制移植剂的应用及免疫功能重建检测、GVHD的治疗、残留白血病细胞的监测等 ......
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